オルガノイドによる食道癌発生予防を目指した新規治療薬開発

利用类器官开发旨在预防食道癌的新治疗药物

• 批准号: 21K20842
• 负责人: 下之薗 将貴
• 金额: $ 2万
• 依托单位: Kagoshima University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-08-30 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K20842/
• 关键词: オルガノイド; 遺伝子プロファイル; オルガノイド培養; 食道扁平上皮癌; 食道癌; 発癌

これまでに樹立された頭頸部正常上皮オルガノイド、異型上皮オルガノイドおよび扁平上皮癌オルガノイドを用いて、遺伝子学的な解析を行った。正常上皮オルガノイドはコピー数変異を示さなかったが、癌オルガノイドは多くのコピー数変異を示し、異型上皮オルガノイドはその中間の傾向を示した。食道癌で最も高頻度の遺伝子変異であるp53変異については、正常上皮オルガノイドでは変異率0％、異型上皮オルガノイドでは変異率50％、癌オルガノイドでは変異率100％であった。その他多くの遺伝子変異が癌オルガノイドより検出され、遺伝子発現プロファイルでは正常上皮、癌で明らかなクラスターを形成し、異型上皮オルガノイドはその中間に位置した。これらの結果は、オルガノイドが正常上皮、異型上皮、癌の遺伝子的背景を再現することを示したと共に、異型上皮がすでに癌関連の遺伝子変異を抱えているという興味深い事実を示した。また、2022年度には新たに5種の正常細胞由来オルガノイド、7種類の癌細胞由来オルガノイドを樹立した。これらの細胞株からの遺伝子抽出も施行しており、上記の遺伝子プロファイルに加える予定である。癌オルガノイドを用いて、多数の分子標的薬の薬剤感受性試験をハイスループットに実施可能なプラットフォームの樹立も試みており、遺伝子解析の結果を基に、新たな治療標的となる分子・分子経路の絞り込みを行うと共に、薬剤感受性試験の結果から癌治療に有用な分子標的薬の同定を行っていく。

使用迄今为止已建立的头颈部正常上皮类器官、非典型上皮类器官和鳞状细胞癌类器官进行遗传分析。正常上皮类器官没有表现出拷贝数突变，癌症类器官表现出许多拷贝数突变，非典型上皮类器官则表现出中间趋势。 p53突变是食管癌中最常见的基因突变，正常上皮类器官中突变率为0%，非典型上皮类器官中突变率为50%，癌性类器官中突变率为100%。在癌症类器官中检测到许多其他基因突变，并且基因表达谱在正常上皮和癌症中形成清晰的簇，非典型上皮类器官介于两者之间。这些结果表明，类器官再现了正常上皮、非典型上皮和癌症的遗传背景，并且还揭示了一个有趣的事实，即非典型上皮已经含有与癌症相关的基因突变。此外，到2022年，还建立了五种新的正常细胞来源的类器官和七种癌细胞来源的类器官。我们还从这些细胞系中提取基因，并计划将它们添加到上述基因谱中。利用癌症类器官，我们也在尝试建立一个平台，可以对大量的分子靶向药物进行高通量药敏测试，并根据基因分析的结果，缩小服务的分子和分子通路。同时，我们将根据药物敏感性试验的结果，寻找对癌症治疗有用的分子靶向药物。

项目成果

アルコール暴露は頭頸部・食道癌腫瘍内でオートファジー活性の高い癌幹細胞分画の増加を誘導する

酒精暴露会导致头颈癌/食道癌肿瘤中具有高自噬活性的癌症干细胞分数增加

• 发表时间: 2022
• 作者: Okubo Keishi;Arigami Takaaki;Matsushita Daisuke;Kijima Takashi;Shimonosono Masataka;Uenosono Yoshikazu;Yanagita Shigehiro;Kurahara Hiroshi;Mori Shinichiro;Ohtsuka Takao;Natsugoe Shoji;下之薗将貴
• 通讯作者: 下之薗将貴

Alcohol Metabolism Enriches Squamous Cell Carcinoma Cancer Stem Cells That Survive Oxidative Stress via Autophagy.

• DOI: 10.3390/biom11101479
• 发表时间: 2021-10-07
• 期刊: Biomolecules
• 影响因子: 5.5
• 作者: Shimonosono M;Tanaka K;Flashner S;Takada S;Matsuura N;Tomita Y;Sachdeva UM;Noguchi E;Sangwan V;Ferri L;Momen-Heravi F;Yoon AJ;Klein-Szanto AJ;Diehl JA;Nakagawa H
• 通讯作者: Nakagawa H

Understanding the cellular origin and progression of esophageal cancer using esophageal organoids.

• DOI: 10.1016/j.canlet.2021.03.031
• 发表时间: 2021-07-01
• 期刊: Cancer letters
• 影响因子: 9.7
• 作者: Sachdeva UM;Shimonosono M;Flashner S;Cruz-Acuña R;Gabre JT;Nakagawa H
• 通讯作者: Nakagawa H

MicroRNA-Based Cancer Mortality Risk Scoring System and hTERT Expression in Early-Stage Oral Squamous Cell Carcinoma.

• DOI: 10.1155/2021/8292453
• 发表时间: 2021
• 期刊: Journal of oncology
• 作者: Yoon AJ;Santella RM;Wang S;Kutler DI;Carvajal RD;Philipone E;Wang T;Peters SM;Stewart CR;Momen-Heravi F;Troob S;Levin M;AkhavanAghdam Z;Shackelford AJ;Canterbury CR;Shimonosono M;Hernandez BY;McDowell BD;Nakagawa H
• 通讯作者: Nakagawa H