Exploration into the Development of New Therapy for Heart Failure by Modifying Sarcoplasmic Reticulum Nanodomain Function

改变肌浆网纳米结构域功能开发心力衰竭新疗法的探索

• 批准号: 19209030
• 负责人: MATSUZAKI Masunori
• 金额: $ 32.45万
• 依托单位: Yamaguchi University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
• 财政年份: 2007
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2007 至 2008
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19209030/
• 关键词: sarcoplasmic reticulum(SR); shotgun proteomics; junctional SR; longitudinal SR; calcium; protein phosphatase; ryanodine receptor; protein phosphatase 1β

重症心不全の心筋細胞でみられるCa^<2+>循環制御蛋白のリン酸化異常を惹起する分子機構を解明し、治療応用するための基盤的研究である。心筋から精製した筋小胞体(SR)再分画を使って、各ドメイン蛋白群(Ca^<2+>放出SR : Junctional SR、Ca^<2+>取り込みSR : Longitudinal SR)をそれぞれ同定し、リン酸化制御に関する主要蛋白の蛋白相互作用・機能解析を行った。また、その中でも最も重要な蛋白でCa^<2+>放出チャネルあるリアノジン受容体(RyR)について、機能安定化作用を有するアミノ酸配列を同定した。さらに筋小胞体表面の脱リン酸化調節をおこなう蛋白ホスファターゼ1の最も重要なアイソフォームを同定した。これら発見は心不全に対する分子標的療法を確立していくうえで重要な知見になると考えられた。

这是一项基础研究，旨在阐明引起CA^<2+>循环调节蛋白质异常磷酸化的分子机制，这些蛋白质在具有严重心脏衰竭的心肌细胞中看到，并将其应用于治疗性应用。使用从心肌纯化的肌质网（SR）重新划分，每个结构域蛋白（Ca^<2+>释放SR：连接SR，Ca^<2+> uttake SR：纵向SR：纵向SR）均被鉴定出来，以及与蛋白质相关的蛋白质相互作用和与磷酸磷酸化的主要蛋白相关的蛋白质相互作用和功能分析。此外，针对具有Ca^<2+>释放通道的瑞氨烷受体（RYR），鉴定出具有功能稳定活性的氨基酸序列，这是最重要的蛋白质。此外，鉴定出调节肌质网表面去磷酸化的蛋白质磷酸酶1的最重要同工型。这些发现被认为对于建立针对心力衰竭的分子靶向疗法很重要。

项目成果

Enigma homolog 1 scaffolds protein kinase D1 to regulate the activity of the cardiac L-type voltage-gated calcium channel

• DOI: 10.1093/cvr/cvn052
• 发表时间: 2008-06-01
• 期刊: CARDIOVASCULAR RESEARCH
• 影响因子: 10.8
• 作者: Maturana, Andres D.;Waelchli, Sebastien;Kuroda, Shun'ichi
• 通讯作者: Kuroda, Shun'ichi

Abstract 1355 : The Vascular Smooth Muscle Cell-Autonomous Role of Id2 in Phenotypic Modulation In Vitro And

摘要 1355：Id2 在体外和表型调节中的血管平滑肌细胞自主作用

• 发表时间: 2008
• 作者: Aoki H;Yoshimura K;Ikeda Y;and Matsuzaki M
• 通讯作者: and Matsuzaki M

Abstract 427 : c-Jun N-terminal Kinase 2 Translates Mechanical Stress to

摘要 427：c-Jun N 端激酶 2 将机械应力转化为

• 发表时间: 2008
• 作者: Yoshimura K;Aoki H;Kimura K;Ikeda Y;Aoyama H;Miyazaki Y;Morikage N;Furutani A;Hamano H;and Matsuzaki M
• 通讯作者: and Matsuzaki M

Abstract 1533 : Protein Phosphatase 1 Beta is Most Abundan

摘要 1533：蛋白磷酸酶 1 Beta 最为丰富

• 发表时间: 2008
• 作者: Aoyama H;Ikeda Y;Miyazaki Y;Ono M;Yoshimura K;Yamamoto T;Aoki H;Inui M;and Matsuzaki M
• 通讯作者: and Matsuzaki M

Abstract 5303 : Decreased Affinity of Calmodulin Binding to RyR2 May Cause Leaky Channel in CPVT-Associated Mutation : Insight from RyR2^<R2474s/+> Knock-In Mouse Model

摘要 5303：钙调蛋白与 RyR2 结合的亲和力降低可能导致 CPVT 相关突变中的通道泄漏：来自 RyR2^<R2474s/> 敲入小鼠模型的见解

• 发表时间: 2008
• 作者: Xu X;Yano M;Suetomi T;Ono M;Uchinoumi H;Tateishi H;Okuda S;Kobayashi S;Yamamoto T;Ikeda Y;Ohkusa T;and Matsuzaki M
• 通讯作者: and Matsuzaki M