RNA品質管理機構の破綻に着目したALS発症リスクの解明

通过关注 RNA 质量控制机制的失败来阐明发生 ALS 的风险

• 批准号: 16H07218
• 负责人: 長谷川 実奈美
• 金额: $ 1.91万
• 依托单位: Jikei University School of Medicine
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• 财政年份: 2016
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2016-08-26 至 2018-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16H07218/
• 关键词: ALS; RNA品質管理機構; 発症リスク; TDP-43; RNA品質管理; バイオマーカー

筋萎縮性側索硬化症(ALS)は、運動ニューロン特異的な進行性の神経変性により筋力低下・筋萎縮を引き起こし、発症から5年以内に呼吸機能までもが全廃する悲惨な疾患である。TDP-43は9割のALS患者の運動ニューロンにおいて異常局在・蓄積が認められることが知られている。本研究は、TDP-43のRNA品質管理機能に着目し、(1)TDP-43機能低下の発生を決定する因子の同定、(2)TDP-43の機能低下に起因するRNA代謝異常を検出する因子の同定、の2つを目的としている。TDP-43は自己スプライシング機能を持つことが知られているが、変異型TDP-43ノックインマウスの脳内において、内因性TDP-43のスプライスパターン解析を行ったところ、顕著に増加する未知のスプライスバリアントが存在することを発見した。さらに、TDP-43の標的RNAのスプライスパターン比率を解析したところ、疾患マウスの脳内において標的のスプライシング異常が起こっていることがわかった。このことからTDP-43ノックインマウスの脳内ではTDP-43の機能低下が引き起こされていると推測される。この標的について、変異型TDP-43ノックインマウスの白血球においても同様に解析を行ったところ、運動障害発症前の疾患マウスにおいてスプライスパターンの比率が変化していることがわかった。変異型TDP-43ノックインマウスでは、脳内だけでなく末梢白血球においてもTDP-43のスプライシング機能低下によるRNA代謝異常が起こっていることが示唆された。以上より、TDP-43および複数のスプライシング標的を組み合わせることにより、症状の発症前にALS発症リスクを検出できる可能性が示された。

肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种毁灭性的疾病，由于运动神经元特有的进行性神经变性，导致肌肉无力和萎缩，甚至呼吸功能在发病五年内完全丧失。据了解，TDP-43在90%的ALS患者的运动神经元中异常定位和积累。本研究重点关注TDP-43的RNA质量控制功能，旨在（1）确定决定TDP-43功能衰退发生的因素，以及（2）检测TDP-43功能衰退引起的RNA代谢异常。两个目标是确定导致已知TDP-43具有自我剪接功能，但当我们分析突变TDP-43敲入小鼠大脑中内源性TDP-43的剪接模式时，我们发现未知剪接显着增加。存在变体。此外，对TDP-43靶RNA剪接模式比例的分析表明，患病小鼠的大脑中出现了靶剪接异常。这表明 TDP-43 敲入小鼠大脑中的 TDP-43 功能降低。当我们类似地分析突变型 TDP-43 敲入小鼠的白细胞中的该靶标时，我们发现患病小鼠的剪接模式比例在运动障碍发作之前发生了变化。研究表明，在突变TDP-43敲入小鼠中，由于TDP-43剪接功能下降，RNA代谢异常不仅发生在大脑中，而且还发生在外周白细胞中。上述结果表明，通过结合TDP-43和多个剪接靶点，可以在症状出现前检测出发生ALS的风险。

项目成果

ALSモデルマウスにおけるRNA代謝解析

ALS模型小鼠的RNA代谢分析

• 发表时间: 2016
• 作者: 高橋 有希;池上 良;平井 幸彦;笠原 正貴;長谷川実奈美
• 通讯作者: 長谷川実奈美