Structure-based drug designs for the treatment of prion disease

用于治疗朊病毒病的基于结构的药物设计

基本信息

批准号：
16209017
负责人：
KATAMINE Shigeru
金额：
$ 32.45万
依托单位：
Nagasaki University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至 2006
项目状态：
已结题

项目摘要

The conversion of the normal form of prion protein (PrP^c) to a disease-associated form (PrP^<Sc>) is a key molecular event in the pathogenesis of Transmissible Spongiform Encephalopathies (TSEs). We conducted a computed screening of ligands which can bind to mouse prion, particularly to the fourteen amino acids surrounding a pocket located in the helix A-S2 loop and the C-terminal half of helix B, which are structurally less stable shown by the CPMG dispersion relaxation measurement and high-pressure NMR. From over 320,000 substances, 59 candidates were selected and subjected to ex vivo tests. Among the 14 commercially-available compounds tested, of which one efficiently reduced PrP^<Sc> production in human TSE-infected cell culture (1.3 μM IC_<50>). Thermal unfolding experiments showed that the ellipticity of recombinant mouse PrP^c remains unchanged at around 40℃ in the presence of the compound, suggesting that the PrP^c conformation was significantly stabilized. Application of this new strategy, which we have designated 'Dynamics-Based Drug-Design', not only provides new insight in the molecular mechanism of PrP^<Sc> production, but may also lead the way to the development of drugs for TSEs.

正常形式的prion蛋白（PRP^c）转化为疾病相关形式（PRP^<sc>）是传播海绵状脑病（TSES）发病机理中的关键分子事件。我们对配体进行了计算筛选，该配体可以与小鼠prion结合，特别是与位于Helix A-S2环中的一个口袋的14个氨基酸和Helix B的C末端半部的口袋，这些氨基酸在结构上通过CPMG分散弛豫测量和高压力NMR所示的结构较低。从超过320,000种物质中，选择了59名候选物，并进行过体内测试。在测试的14种商业上可用化合物中，其中一种有效地降低了人类TSE感染的细胞培养物（1.3μMIC_<50>）中的PRP^<sc>。热展开实验表明，在该化合物的存在下，重组小鼠PRP^C的椭圆度保持在40℃左右，这表明PRP^C构象显着稳定。我们设计了“基于动力学的药物设计”的新策略的应用，不仅为PRP^<sc>生产的分子机制提供了新的见解，而且还可能导致TSE的药物开发。

项目成果

期刊论文数量（30）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

The absence of prion-like infectivity in mice expressing prion-like protein.

表达朊病毒样蛋白的小鼠不存在朊病毒样感染性。

DOI：
发表时间：
2004
期刊：
EXCLI J. 3
影响因子：
0
作者：
Shimouchi A;Nose K.;J.Morimoto;Atarashi R et al.
通讯作者：
Atarashi R et al.

論理的創薬入門-構造生物学に基づくアプローチ

逻辑药物发现简介 - 基于结构生物学的方法

DOI：
发表时间：
2006
期刊：
影响因子：
0
作者：
Takahito;Watanabe;Saeko;Tsuda;Yuko;Kawasaki;Takeshi;Ohgi;Hiroshi;Nishimura;Yoichi;Honda;Takashi;Watanabe;桑田一夫
通讯作者：
桑田一夫

Doppel-induced Purkinje cell death is stoichiometrically abrogated by prion protein.

朊病毒蛋白可在化学计量上消除多佩尔诱导的浦肯野细胞死亡。

DOI：
发表时间：
2004
期刊：
Biochem Biophys Res Common 319(4)
影响因子：
0
作者：
Nakajima S;Saijo Y;Kato S;Sasaki S;Uno A;Kanagami N;Hirakawa H;Hori T;Tobiishi K;Todaka T;Nakamura Y;Yanagiya S;Sengoku Y;Iida T;Sata F;Kishi R;Yamaguchi N et al.
通讯作者：
Yamaguchi N et al.

Slow conformational dynamics in the hanster prion protein.

汉斯特朊病毒蛋白的缓慢构象动力学。

DOI：
发表时间：
2004
期刊：
Biochemistry 43
影响因子：
0
作者：
Ninomiya S;et. al.;T.Kubota;Kuwata K et al.
通讯作者：
Kuwata K et al.

Uptake and efflux of quinacrine, a candidate for the treatment of prion diseases, at the blood-brain barrer.

奎纳克林（一种治疗朊病毒疾病的候选药物）在血脑屏障处的摄取和流出。

DOI：
发表时间：
2004
期刊：
Cell Mol Neurobiol 24(2)
影响因子：
0
作者：
Seima;Kawaguchi;Tsuyoshi;Yoshimura;Yuji;Imamura;Masahiro;Miura;Yoshiyuki;Yanase;Yoshihisa;Fujii;Shogo;Okumura;Kengo;Suzuki;Dohgu S et al.
通讯作者：
Dohgu S et al.