マグネシウム再吸収を介した新たな血圧調節機構の解明

阐明镁重吸收介导的新血压调节机制

基本信息

批准号：
15H06367
负责人：
橋爪脩
金额：
$ 1万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
财政年份：
2015
资助国家：
日本
起止时间：
2015-08-28 至 2016-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15H06367/
关键词：
血圧調節マグネシウムトランポーター酸化ストレス

项目摘要

本研究では、腎臓の遠位尿細管におけるマグネシウム再吸収と血圧調節の関わり、またその酸化ストレスとの関わりを明らかにすることを目指している。腎臓の遠位尿細管では血圧調節に重要なナトリウムの再吸収だけでなくマグネシウム再吸収も盛んに行われている。この遠位尿細管で強く発現しているマグネシウムトランスポーターであるCNNM2遺伝子のヘテロ欠損マウスでは顕著な血圧低下が引き起こされることが明らかになっている。今年度はこのCNNM2ヘテロ欠損マウスの解析と、腎臓特異的CNNM2ノックアウトモデルの作製を特に重点的に行った。腎臓特異的にCreを発現するSix2-Creマウスとの交配により、腎臓特異的にCNNM2を欠損するコンディショナルノックアウトマウスを作製した。このマウスにおいても全身性ヘテロ欠損マウスと同様に顕著な血圧低下が確認されたことから、血圧調節における腎臓でのCNNM2の働きの重要性を確認することができた。また、作製した腎臓特異的CNNM2欠損マウスの腎臓に対してDNAマイクロアレイを用いた網羅的な遺伝子発現解析を行った。その結果、発現変化している複数の遺伝子の中から陽イオンチャネルであるTRPM6がCNNM2遺伝子欠損により発現低下していることを見出すことができた。このことから細胞のアピカル膜に局在するTRPM6の遺伝子発現は、バソラテラル膜に局在し細胞内のマグネシウムの排出を担っているCNNM2のマグネシウム排出能に共役して発現制御されていることが予想される。TRPM6はナトリウムを透過できることが知られており、これらの結果からCNNM2のマグネシウム輸送能の変化によって引き起こされるTRPM6の発現変化が血圧調節に関わっていることを示唆することができた。

在本研究中，我们旨在阐明远端肾小管的镁重吸收与血压调节之间的关系，以及其与氧化应激的关系。在肾脏的远曲小管中，不仅对血压调节很重要的钠重吸收，而且镁的重吸收也在积极进行。研究表明，CNNM2 基因（一种在远端肾小管中强烈表达的镁转运蛋白）杂合的小鼠血压显着下降。今年，我们重点分析 CNNM2 杂合小鼠并创建肾脏特异性 CNNM2 敲除模型。通过与以肾脏特异性方式表达 Cre 的 Six2-Cre 小鼠杂交，产生了以肾脏特异性方式缺乏 CNNM2 的条件性敲除小鼠。在这些小鼠以及全身杂合基因敲除小鼠中观察到血压显着下降，证实了 CNNM2 在肾脏中调节血压的功能的重要性。此外，我们使用 DNA 微阵列对肾脏特异性 CNNM2 缺陷小鼠的肾脏进行了全面的基因表达分析。结果，我们发现在表达发生变化的几个基因中，由于CNNM2基因缺失，阳离子通道TRPM6的表达降低。由此推测，位于细胞顶膜的TRPM6的基因表达与位于基底外侧膜并负责细胞内镁排泄的CNNM2的镁排泄能力一起受到调节。镁完成。已知TRPM6能够渗透钠，这些结果表明CNNM2镁转运能力变化引起的TRPM6表达变化参与血压调节。