成長ホルモン作用異常の分子遺伝学的研究

生长激素功能障碍的分子遗传学研究

基本信息

批准号：
07671138
负责人：
加冶秀介
金额：
$ 1.41万
依托单位：
Kobe University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for General Scientific Research (C)
财政年份：
1995
资助国家：
日本
起止时间：
1995 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

GH分泌不全のない成長障害の原因の一つにGH作用異常があり、GH基礎値、反応値高値、IGF-I低値が臨床的特徴である。GH受容機構のなかで、特にGHおよびGH受容体(GHR)分子の異常を検出しえた症例の結果を報告する。最初の症例はGH遺伝子にArg77Cysの変異をヘテロに認めた男児で血中GHを等電点電気泳動(IEF)で解析すると野性型、変異型GHがほぼ等量発現していた。大腸菌で作成した変異GHは野性型GHに比し、GHBPと数倍高い親和性をもち、さらにIM9細胞で変異型GHによるチロシンリン酸化能は野性型GHの存在、非存在下で低下した。以上よりこの変異GHは優勢阻害的に作用していることが判明した(NEJM334, 432-436, 1996)。また変異GHをトリプシン処理後、非還元下、逆相HPLCで分離、変異GHにおいてのみ認めるピークを単離し、ペプチドシークエンスしたところ、変異によって生じたCysが異常なS-S結合を形成し、立体構造がGH分子の特にsite 1において変化し、GHBP親和性の変化の原因になっていると考えられた。第2の症例はGH遺伝子にヘテロなミスセンス変異Asp112Glyを認めた女児で、IEFでは血中GHは変異型が優位に発現し、大腸菌で作成した変異GHによるチロシンリン酸化能が低下していた。これら2症例ではGH治療の適応が考えられ試みている。第3の症例は血中GHBP (pmole/L)は測定感度以下(<15.6)、GH投与でIGF-1無反応のラロン症候群の女児でGHR細胞外ドメインにヘテロなノンセンス変異Glu224stopを新たに認めた。同様のgenotypeの母ではGHBPは98.6で身長も正常範囲であったことから父由来のアレルにGHRの発現を抑制する原因があると考えられた。現在IGF-I治療を行っている。

没有GH分泌的生长障碍的原因之一是GH作用异常，GH基本值，高反应值和低IGF-I是临床特征。我们报告了GH接收机制的结果，尤其是GH和GH受体（GHR）分子异常。在第一种情况下，一个男孩识别GH基因中的Arg77cys突变，以及对通信电子游泳（IEF）的血液GH分析几乎等于野生GH和头晕GH的量。与野生GH相比，由大肠杆菌产生的突变体GH具有GHBP的亲和力高几倍，而在野生GH的存在中，IM9细胞中突变GH的酪氨酸氧化物减少了。从上面，事实证明，这种突变的GH在障碍中起作用（NEJM334，432-436，1996）。在突变GH的胰蛋白酶加工后，仅在非还原下仅在变质的HPLC中识别的峰，相对相HPLC和肽序列，突变产生的Cys形成异常的S-S键，并且具有A三维结构。第二例是一个女孩，她承认GH基因中的异质突变Asp112gly，在IEF中，血液GH是主导的，并且降低了由大肠杆菌产生的突变GH引起的酪氨酸氧化氧化。在这两种情况下，考虑并尝试了GH治疗的适应。在第三种情况下，血液GHBP（PMOLE/L）小于测量的灵敏度（<15.6），GH给药是患有Laron综合征的女孩，患有IGF-1无反应，一种新的异质性非义变体GLU224STOP在GHR中识别细胞结构域。在同一基因型母亲中，GHBP的身高为98.6，他的身高在正常范围内，因此他的父亲衍生的Allel被认为是抑制GHR的表达。我目前正在提供IGF-I治疗。