遺伝性脊髄小脳変性症における三塩基反復配列の探索

寻找遗传性脊髓小脑变性中的三核苷酸重复序列

基本信息

批准号：
07457054
负责人：
脇坂明美
金额：
$ 3.14万
依托单位：
Hokkaido University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for General Scientific Research (B)
财政年份：
1995
资助国家：
日本
起止时间：
1995 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

遺伝性脊髄小脳変性症(spinocerebellar degeneration:SCD)とは、おもに小脳系の変性を中心とする複数の疾患群の総称で、各疾患(病型)には特異的な遺伝子異常が想定されている。我々は日本人におけるSCDで最も頻度に高い遺伝性OPCA、MJDの遺伝子解析を行なった。先ずこれらの遺伝子のfine mappingを目的に、SCA1(12家系)、SCA2(7家系)およびMJD(22家系)各疾患遺伝子と密に連鎖する遺伝標識を検索し、その遺伝子型(haplotype)を決定した。その結果、SCA1、MJDではhaplotypeに家系を越えて統計学的に有意な類似性が見られ、かつSCA1は宮城・山形県、MJDは富山・新潟県出身者に多いという強い地域的な偏りがあることを見出した。これは日本人のSCA1、MJDが各々独立した共通の祖先を起源とする可能性を示唆している。特にSCA1では患者全員が同一遺伝子型を有し、約17世代前に塑る共通の祖先から由来すると計算された。SCA2でも患者間に遺伝子型の類似性が見られたが、出身地にばらつきがあり、SCA1同様に共通の祖先から由来するとしてもその成立年代はより古いと推定された。SCA1、MJDについては研究の最中、予想された如く(CAG)反復配列の異常増幅が原因であることが明らかにされ、我々もこれを確認した。更に収集した多数の症例につきCAG反復回数を算定し、発症年齢との逆相関現象、また臨床像との密接なる関連を見出した。この成績を基に現在SCD各病型の神経病理学的、臨床症候学的診断基準を提唱している。ここにきて、日本人におけるSCDについては、Holmes型失調症遺伝子が依然未知のまま残されているが、ほぼその概念が固まったと言える。今後これらの成果を、臨床の現場に役立てることが必要となってきた。

遗传性脊椎病变性（SCD）是主要以小脑系统变性为中心的多种疾病组的一般术语，假定每种疾病（类型）都假定特定的遗传异常。我们对遗传性OPCA和MJD进行了遗传分析，这是日语中SCD中最常见的。首先，为了对这些基因进行精细的映射，搜索了与SCA1（12个家庭），SCA2（7个家庭）和MJD（22个家庭）的疾病基因密切相关的遗传标签，以确定其基因型。结果，我们发现在SCA1和MJD中发现的单倍型中存在强烈的区域偏见，其区域偏见在SCA1和Yamagata县中更为普遍，MJD来自Toyama和Niigata县。这表明日本的SCA1和MJD都可能源于一个共同的独立祖先。特别是，在SCA1中，计算出所有患者的基因型相同，并源自大约17代的共同祖先。尽管在SCA2中观察到基因型相似性，但起源有变化，据估计，像SCA1一样，它的建立日期也较早，即使它起源于共同祖先。在研究期间，揭示了SCA1和MJD的原因是由于预期的重复序列的异常扩增（CAG），我们证实了这一点。此外，计算了收集的大量病例的CAG重复数量，并发现与发病年龄的逆相关性以及与临床表现的密切关系。基于这些结果，我们目前建议每种SCD的神经病理和临床症状诊断标准。现在，福尔摩斯共济失调基因在日本人民中仍然尚不清楚，但可以说这个概念几乎已经巩固了。将来有必要在临床实践中使用这些结果。