アリルスルファターゼ欠損症の遺伝子異常

芳基硫酸酯酶缺乏症的遗传异常

基本信息

批准号：
05670647
负责人：
本家孝一
金额：
$ 1.22万
依托单位：
Hokkaido University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for General Scientific Research (C)
财政年份：
1993
资助国家：
日本
起止时间：
1993 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

本邦で経験されたアリルスルファターゼA(ASA)欠損症の異染性脳白質変性症(MLD)とASB欠損症のマルトーラミー病(MLS)症例について、その遺伝子異常と発現異常を明らかにすることを目的とし、以下の結果を得た。1.48歳で死亡した女性の成人型MLD症例について解析した。患者のASA酵素活性と酵素蛋白量は、それぞれ、健常人対照の6%と10%以下であった。患者ASA遺伝子の全コーディング領域の塩基配列を調べた結果、エクソン2に塩基置換が見つかり、患者のASAでは122番目のグリシンがセリンに置き換わっていることが推定された。そこで、変異ASAcDNAをCOS-1細胞で発現させると、ASAmRNA量には差がなかったが、抗ASAポリクローナル抗体と反応する蛋白質は殆ど検出されず、酵素活性も発現しなかった。このことは、変異ASA分子が翻訳後修飾の過程で分解された可能性が高いことを示唆する。2.若年型MLD症例の遺伝子変異を調べた結果、以前に新潟大学のグループが報告している^<99>Gly→Aspと同じ点突然変異であった。3.3歳時に発症した重症型MLS女児について解析を行った。ASBは翻訳後修飾の過程で限定分解を受け、成熟型ASBは三量体として存在するが、本患者のASBcDNAは、第2切断部位近傍の421番目のグルタミン酸をコードする塩基が終止コドンに置換していた。変異ASBcDNAをヒト胎児性腎細胞で発現させたところ、N末端側のサブユニットに相当する分子量43Kの蛋白分子を合成したが、酵素活性を発現しなかった。ASBの酵素活性発現にはC末端側のサブユニット構造も必要であることが示唆された。

我们的目的是澄清在日本发生的芳基硫酸酯酶 A (ASA) 缺乏的异染性脑白质变性 (MLD) 和 ASB 缺乏的马尔托拉米病 (MLS) 病例中的遗传异常和表达异常。我们获得了以下结果。这个目的。我们分析了一名 1.48 岁时死亡的女性成人型 MLD 病例。患者的ASA酶活性和酶蛋白含量分别比健康对照低6%和10%。对患者ASA基因整个编码区的碱基序列进行检查，结果发现第2外显子存在碱基取代，推测患者ASA第122位的甘氨酸被丝氨酸取代。因此，当突变体ASA cDNA在COS-1细胞中表达时，ASA mRNA的量没有差异，但几乎没有检测到与抗ASA多克隆抗体反应的蛋白质，并且没有酶活性表达。这表明突变的 ASA 分子可能在翻译后修饰过程中被降解。 2. 对年轻MLD病例的基因突变进行检查，结果发现其与新泻大学研究小组先前报告的^<99>Gly→Asp是相同的点突变。我们分析了一名患有严重 MLS 的女孩，她在 3.3 岁时患上这种疾病。 ASB在翻译后修饰过程中经历了有限的降解，成熟的ASB以三聚体形式存在，但在该患者的ASB cDNA中，靠近第二个切割位点的421位编码谷氨酸的碱基被终止密码子I取代。做它。当突变体ASB cDNA在人胚肾细胞中表达时，合成了N端亚基对应的分子量为43K的蛋白质分子，但不表达酶活性。有人提出，C 端亚基结构也是 ASB 酶活性表达所必需的。