腸内フローラ変動による自然免疫応答と消化管運動との連関機構の解明

阐明肠道菌群变化引起的先天免疫反应与胃肠运动之间的联系机制

• 批准号: 19658109
• 负责人: 堀 正敏
• 金额: $ 2.24万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2007
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2007 至 2008
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19658109/
• 关键词: Germ free; 腸内細菌; 消化管; 蠕動運動; Toll like receptor; リポポリサッカライド; 自然免疫; 消化管運動; TLR受容体

本年度は、Germ freeマウス消化管における、自然免疫応答の異常の有無について解析した。 SPFマウス結腸にLPSを曝露すると蠕動運動の顕著な抑制が認められる。この蠕動運動抑制は消化管筋層部の常在型マクロファージがTLR4を介してLPSを認識し、COX-2とiNOSを誘導し産生されるNOが蠕動運動抑制を引き起こすことが示唆された。一方、Germ freeマウス結腸においてはLPSによる蠕動運動抑制は認められず、TLR4を介したiNOS誘導系が不活性化されている可能性が示唆された。事実、LPS刺激によるTLR4のmRNA発現増加はSPF結腸マウスのみで認められ、Germ freeマウス結腸では認められなかった。さらに産生されるNOに対する感受性について検討したところ、NOドナーであるNOR1による蠕動運動振幅の抑制、ならびにニトロプルシドによる結腸輪走筋収縮抑制はSPFマウスで顕著であり、Ger freeマウスで感受性が低下している事が示唆された。すなわち、Germ freeマウス結腸平滑筋細胞においてはNOに対する感受性が低下していることが明らかになった。一方、蠕動運動反射の蠕動回数は神経とICC機能の指標となるが、蠕動運動反射の回数においてはNOドナーであるNORIによる抑制作用はSPFマウス結腸とGerm freeマウス結腸の間に差は認められず、両者ともにNOR1によって同程度蠕動運動反射の抑制が認められた。すなわち、神経とICCの機能もNOに対して抑制性に作用するがGerm freeマウスにおいてのその感受性は変わらないことがわかった。以上の成績から、無菌環境下の消化管はLPSに対する感受性が単に低下するだけでなく、平滑筋細胞のおいてはLPS/TLR4シグナルの下流に存在するiNOS/NO系の不活性化が生じることがわかった。

今年，我们分析了无菌小鼠胃肠道中先天免疫反应是否存在异常。当SPF小鼠的结肠暴露于LPS时，观察到蠕动显着受到抑制。有人认为，这种蠕动抑制是由于胃肠道肌层中常驻的巨噬细胞通过TLR4识别LPS，诱导COX-2和iNOS以及产生NO从而引起蠕动抑制而引起的。另一方面，在无菌小鼠的结肠中没有观察到LPS对蠕动的抑制，这表明TLR4介导的iNOS诱导系统可能被失活。事实上，仅在 SPF 结肠小鼠中观察到 LPS 刺激后 TLR4 mRNA 表达增加，但在无菌小鼠结肠中未观察到。此外，当我们检查对产生的NO的敏感性时，我们发现NO供体NOR1对蠕动幅度的抑制和硝普钠对结肠环肌收缩的抑制在SPF小鼠中显着，而在无Ger小鼠中敏感性降低。有人建议有。换句话说，无菌小鼠结肠平滑肌细胞对 NO 的敏感性降低。另一方面，蠕动反射次数是神经和ICC功能的指标，但NO供体NORI对SPF小鼠结肠和细菌结肠蠕动反射次数的抑制效果没有差异。在这两种情况下，NOR1 均以相同程度抑制蠕动反射。换句话说，我们发现神经和ICC功能对NO也有抑制作用，但它们的敏感性在无菌小鼠中保持不变。上述结果表明，无菌环境下的胃肠道不仅对LPS的敏感性降低，而且还使平滑肌细胞中存在于LPS/TLR4信号下游的iNOS/NO系统失活。

项目成果

無菌マウスの結腸における蠕動運動特性とLPS感受性

无菌小鼠结肠的蠕动特性和脂多糖敏感性

• 发表时间: 2009
• 作者: 栗原哲也;堀正敏;平山和宏;伊藤喜久治;村田幸久;尾崎博
• 通讯作者: 尾崎博

腸炎疾患における平滑筋機能異常とその治療戦略

肠炎疾病中平滑肌功能障碍及其治疗策略

• 发表时间: 2008
• 期刊: メディカルバイオ 5(2)
• 作者: Ito;D.;Y. S. Yun;堀正敏
• 通讯作者: 堀正敏

消化管筋層部におけるLPS曝露によるマクロファージを介した炎症応答と消化管運動障害

胃肠道肌层脂多糖暴露导致巨噬细胞介导的炎症反应和胃肠动力障碍

• 发表时间: 2008
• 作者: 栗原哲也;堀正敏;平山和宏;伊藤喜久治;村田幸久;尾崎博;堀正敏
• 通讯作者: 堀正敏

消化管炎症における筋層部マクロファージを介した消化管運動機能不全

胃肠道炎症中肌层巨噬细胞介导的胃肠运动功能障碍

• 发表时间: 2009
• 期刊: 日薬理誌(Folia Pharmacol Jpn)
• 作者: 堀正敏;尾崎博
• 通讯作者: 尾崎博

Downregulation of CPI-17 contributes to dysfunctional motility in chronic intestinal inflammation model mice and ulerative colitis patients

CPI-17 下调导致慢性肠道炎症模型小鼠和溃疡性结肠炎患者运动功能障碍

• 发表时间: 2009
• 期刊: J. Gastroenerology 43
• 作者: Ohama T;Hori M;Fujisawa M;Kiyosue M;Hashimoto M;Ikenoue Y;Jinno Y;Miwa H;Matsumoto T;Murata T and ozaki H
• 通讯作者: Murata T and ozaki H