リードスルー療法:栄養障害型表皮水疱症の新規治療戦略

通读疗法:大疱性表皮松解症合并营养障碍的新治疗策略

基本信息

  • 批准号:
    18659315
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 2.11万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Exploratory Research
  • 财政年份:
    2006
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    2006 至 无数据
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

表皮水庖症は生下時から,軽微な外力で容易に水庖を生ずる疾患群である。表皮水庖症の中で,頻度が比較的高く,症状が重篤であるのが,重症の劣性栄養障害型である。本症は基底膜にあるVII型コラーゲンの発現が全くなく,特にQOLが障害され,予後が不良のため,治療法の開発が急務である。本研究の目的は,アミノグリコシド系抗生剤を本症患者の病変部に局所投与することにより,早期終止コドンのリードスルーを誘導し,VII型コラーゲン全長の翻訳が可能になる新規治療法を開発することにあった。日本人劣性栄養障害型表皮水庖症でのホットスポット変異であるE2857Xの変異部を含むDNA断片をPCRで増幅した。次に,その下流にβガラクトシダーゼ(βgal)とgreen fluorescence protein(GFP)遺伝子を組み込み,発現ベクターを作成する。そのキメラ遺伝子を表皮細胞株に導入にして,stableの細胞株を確立した。その培養細胞株に上記した抗生剤の濃度を振って添加すると,βgalやGFPの発現上昇が認められ,リードスルー療法が可能であることが示唆された。患者の表皮細胞に,種々のアミノグリコシド系抗生剤を種々の濃度で添加した。リードスルー現象にて,終止コドンを越え,回復してくるVII型コラーゲンの発現を,遺伝子レベルはRT-PCRとノーザンプロットで,検出した。最後に,患者の細胞を無免疫動物に移植して患者皮膚を構築し,そこに抗生剤を投与すると,基底膜にVII型コラーゲンの発現を見た。以上より,本治療の有用性が示された。
水痘表皮松解症是一组从出生起即使受到轻微外力也很容易引起水泡的疾病。导水管表皮松解症中,严重隐性营养不良型较为常见,症状较重。该疾病的基底膜中没有VII型胶原蛋白的表达,尤其损害QOL且预后不良,因此迫切需要开发治疗方法。本研究的目的是开发一种新的治疗方法,通过对患有这种疾病的患者的受影响区域局部施用氨基糖苷类抗生素,诱导早期终止密码子的通读并实现 VII 型胶原蛋白的全长翻译。 。通过 PCR 扩增了含有 E2857X 突变区域的 DNA 片段,E2857X 是日本隐性营养性疾病水痘表皮松解症的热点突变。接下来,将 β-半乳糖苷酶 (βgal) 和绿色荧光蛋白 (GFP) 基因插入下游以创建表达载体。将嵌合基因导入表皮细胞系并建立稳定的细胞系。当将上述抗生素以不同浓度添加到培养的细胞系中时,βgal和GFP的表达增加,表明通读疗法是可能的。将不同浓度的氨基糖苷类抗生素添加到患者的表皮细胞中。使用 RT-PCR 和 Northern 印迹在基因水平上检测到 VII 型胶原蛋白的表达,该蛋白穿过终止密码子并由于通读现象而恢复。最后,当将患者的细胞移植到非免疫动物体内构建患者的皮肤并向皮肤施用抗生素时,VII型胶原蛋白在基底膜中表达。上述结果证明了这种治疗的有效性。

项目成果

期刊论文数量(9)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Fibroblasts show more potential target cells than keratinocytes for COL7A1 gene therapy of dystrophic epidermolysis bullosa.
对于营养不良性大疱性表皮松解症的 COL7A1 基因治疗,成纤维细胞比角质形成细胞显示出更多的潜在靶细胞。
  • DOI:
  • 发表时间:
    2006
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Goto M;Sawamura D;Ito K;Abe M;Nishie W;Sakai K;Shibaki A;Akiyama M;Shimizu H
  • 通讯作者:
    Shimizu H
A novel indel COL7A1 mutation 8068del17insGA causes dominant dystrophic epidermolysis bullosa.
一种新的 indel COL7A1 突变 8068del17insGA 导致显性营养不良性大疱性表皮松解症。
  • DOI:
  • 发表时间:
    2006
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Sawamura D;Niizeki H;Miyagawa S;Shinkuma S;Shimizu H
  • 通讯作者:
    Shimizu H
Glycine substitution mutations of different amino acids at the same codon in COL7A1 cause different modes of dystrophic epidermolysis bullosa inheritance.
COL7A1 中同一密码子的不同氨基酸的甘氨酸取代突变导致营养不良性大疱性表皮松解症遗传的不同模式。
  • DOI:
  • 发表时间:
    2006
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Sawamura D;Mochitomi Y;Kanzaki T;Nakamura N;Shimizu H
  • 通讯作者:
    Shimizu H
Analysis of the COL17A1 in non-Herlitz junctional epidermolysis bullosa and amelogenesis imperfecta.
  • DOI:
    10.3892/ijmm.18.2.333
  • 发表时间:
    2006-08
  • 期刊:
  • 影响因子:
    5.4
  • 作者:
    Hiroyuki Nakamura;D. Sawamura;Maki Goto;Hideki Nakamura;M. Kida;T. Ariga;Y. Sakiyama;K. Tomizawa-
  • 通讯作者:
    Hiroyuki Nakamura;D. Sawamura;Maki Goto;Hideki Nakamura;M. Kida;T. Ariga;Y. Sakiyama;K. Tomizawa-
A unique monoclonal antibody 29A staining the cytoplasm of amniotic epithelial in the placenta and cutaneous basement membrane zone.
独特的单克隆抗体 29A 对胎盘和皮肤基底膜区羊膜上皮的细胞质进行染色。
  • DOI:
  • 发表时间:
    2006
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Ota M;Sawamura D;Yokota Y;Ueda M;Horiguchi Y;Kodama K;Goto M;Shimizu H
  • 通讯作者:
    Shimizu H
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知道了