RECKによるNotchシグナルの上方制御

RECK 对 Notch 信号的上调

• 批准号: 18659085
• 负责人: 高橋 智聡
• 金额: $ 2.05万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2008
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18659085/
• 关键词: RECK; Notch; Notchリガンド; 神経幹細胞; ADAM; MT1-MMP; MMP; 大脳皮質; Delta; シェディング; ノックアウトマウス; ADAM10; Jagged; Nestin; neural precursor cells; stem cells

本研究において、RECKがADAM10の内在性の阻害因子であること、RECK欠損マウス中枢神経系において、Notch受容体のリガンドであるDeltaのシェディングがADAM10依存的に亢進するために、Notchシグナルが減弱し、神経前駆体細胞の早熟分化が誘導されることを明らかにした(Nature Neurosci.10:838-45,2007)。一方、Nestin陽性細胞系列における.RECKの過剰(遷延)発現は、小脳症を引き起こした。面白いことに、このマウスでも、Notchシグナルの増強ではなく、減弱が観察された。つまり、ADAM10の活性は高すぎても低すぎてもNotchシグナルを撹乱する。実際、ADAM10欠損マウスでは、Notchシグナルが減弱するが、マウスにおいてADAM10はNotch受容体をシェディングしない。よって、後者においては、Notchリガンドと受容体を両方発現する細胞が増えるため、神経幹細胞間の方向性が生じなくなること、そして、Notchリガンドは同細胞で発現する(in-cis)受容体の活性化を抑制する作用があることが機序になると考えられた。これらの知見から、ADAM10活性が厳密に制御されることが中神経系発生において重要であることがわかった。一方、我々は、血管内皮細胞、間葉系幹細胞におけるRECKの役割を追求、RECKがNotchシグナル以外の増殖シグナルにも影響を与えることを発見した。血管内皮細胞において、RECKは、MMP依存的にインテグリン受容体の活性化を制御する。さらに、特定の血管増殖因子は、血管内皮細胞においてRECK発現を強く誘導する。RNA干渉法を用い増殖刺激下でRECKを誘導出来なくした細胞は、細胞老化を引き起こす。目下、この機序を探索中である。

在这项研究中，我们已经表明，RECK是ADAM10的内源性抑制剂，在ADAM10中，Delta（Delta（Delta）的配体的脱落在不足的小鼠的中枢神经系统中依赖性地增加了，导致Notch信号的衰减并诱导神经祖细胞的衰减，并诱导神经祖细胞细胞的预分化。同时，巢蛋白阳性细胞系中的差出过多（长时间）表达引起小脑。有趣的是，在这只小鼠中也观察到衰减，而不是提高Notch信号的增强。换句话说，ADAM10是否太高还是太低会破坏缺口信号。实际上，ADAM10缺陷型小鼠减弱了Notch信号，但是ADAM10不会脱落小鼠的Notch受体。因此，在后一种情况下，该机制被认为是表达缺口配体和受体的细胞数量增加，从而导致神经干细胞之间没有方向，并且Notch配体具有抑制在同一细胞中表达的CIS内受体激活的作用。这些发现表明，严格调节的ADAM10活性在神经中期系统的发展中很重要。另一方面，我们追求了RECK在血管内皮细胞和间质干细胞中的作用，发现RECK还会影响除缺口信号以外的其他信号。在血管内皮细胞中，Reck以MMP依赖性方式调节整联蛋白受体的激活。此外，某些血管生长因子在血管内皮细胞中强烈诱导RECK表达。无法使用RNA干扰法在增殖刺激下诱导RECK的细胞会导致细胞衰老。我们目前正在寻找这种机制。

项目成果

ADAM10阻害因子RECK によるNotchシグナル伝達系制御

ADAM10 抑制剂 RECK 对 Notch 信号系统的调节

• 发表时间: 2007
• 作者: T. Muraguchi;Y. Takegami and C. Takahashi*;高橋智聡
• 通讯作者: 高橋智聡

The Biological Role of RECK and Its Mechanism

RECK的生物学作用及其机制

• 发表时间: 2007
• 作者: T. Muraguchi;Y. Takegami and C. Takahashi*;高橋智聡;C. Takahashi
• 通讯作者: C. Takahashi

RECKによる膜結合型メタロプロテアーゼ群の制御

RECK 对膜结合金属蛋白酶的调节

• 发表时间: 2008
• 作者: 高橋智聡;三木貴雄;村口輝行;竹上雄治郎;北嶋俊輔
• 通讯作者: 北嶋俊輔

RECK forms cowbell-shaped dimmers and inhibits MMP-catalyzed cleavage of fibronectin.

RECK 形成牛铃形二聚体并抑制 MMP 催化的纤连蛋白裂解。

• 发表时间: 2009
• 期刊: J. Biol. Chem. 284
• 作者: A. Omura;T Matsuzaki;K. Miio;T. Ogura;M. Yamamoto;A. Fujita;K. Okawa;H. Kitayama;C. Takahashi;C. Sato;M. Noda.
• 通讯作者: M. Noda.

RbとN-rasの遺伝学的関係とがん化

Rb 和 N-ras 与癌症形成的遗传关系

• 发表时间: 2007
• 作者: T. Muraguchi;Y. Takegami and C. Takahashi*;高橋智聡;C. Takahashi;高橋智聡;高橋智聡
• 通讯作者: 高橋智聡