膵癌選択的に発現しているキナーゼPim-3を分子標的とした新たな治療法の開発

开发针对胰腺癌选择性表达激酶 Pim-3 的新治疗方法

基本信息

批准号：
18659067
负责人：
向田直史
金额：
$ 2.11万
依托单位：
Kanazawa University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

项目摘要

肝臓の前がんからがん病変ならびに膵臓がんにおいて発現が亢進している,セリン/スレオニン・キナーぜ・Pim-3が,Badの112番目のセリン残基のリン酸化によってBadの不活化を起こすとともに,Bcl-XLの発現を誘導し,アポトーシスを抑制することでがん化に関与している可能性を我々は昨年度までに報告した。本年度,以下の結果を得た。(1)肝臓、膵臓以外の内胚葉由来臓器である大腸、胃のヒトの前がんならびにがん病変でのPim-3の発現を免疫染色法にて検討した結果,大腸では腺がんの存在しない正常粘膜ではPim-3が検出されないのに対して,腺がん病変周囲の正常粘膜の約20%,アデノーマの約90%,腺がん病変の約55%で,Pim-3タンパクが検出された。同様の結果が,胃のアデノーマならびに腺がん組織の検討によっても得られた。(2)Pim-3がBadの112番目のセリン残基を選択的にリン酸化することに基づく,Pim-3の試験管内での活性測定法を確立した。Pim-3の立体構造予測から推測された候補阻害剤14種を検討し,4種がPim-3活性を阻害し,そのうち2種が膵がん細胞株の試験管内での増殖を抑制することを認めた。(3)ヒト膵がん細胞株でのPim-3遺伝子の恒常的発現機構を検討し,膵がん細胞株で発現が亢進している転写因子Ets-1が,Pim-3遺伝子プロモーター上のEts-1結合領域に結合し,転写を誘導していることを明らかにした。

丝氨酸/苏氨酸激酶 Pim-3 在肝癌癌前病变和胰腺癌中表达增加，通过磷酸化 Bad 的第 112 位丝氨酸残基去年，我们报道了 Bcl-XL 可能通过诱导参与癌症发展。 Bcl-XL 的表达并抑制细胞凋亡。今年，我们取得了以下成果。 (1)对人类结肠癌和胃癌前病变和癌病变中Pim-3的表达进行免疫染色检查，结肠和胃是除肝脏和胰腺以外的内胚层衍生器官，我们发现在结肠中，腺癌中Pim-3的表达-3在不存在的正常粘膜中检测不到，而在腺癌病灶周围约20%的正常粘膜中检测到Pim-3蛋白，在腺瘤中约90%检测到，在腺癌病灶中约55%检测到。通过检查胃腺瘤和腺癌组织也获得了类似的结果。 (2)基于Pim-3选择性磷酸化Bad的第112位丝氨酸残基这一事实，我们建立了Pim-3活性的体外测定方法。我们检查了从 Pim-3 三维结构预测推断出的 14 种候选抑制剂，发现其中四种抑制 Pim-3 活性，其中两种抑制胰腺癌细胞系的体外增殖。 (3)我们研究了Pim-3基因在人胰腺癌细胞系中的组成型表达机制，发现在胰腺癌细胞系中高表达的转录因子Ets-1位于Pim-3基因上据揭示，它与 Ets-1 结合区结合并诱导转录。