骨代謝におけるコネキシンを介した細胞間情報伝達機構の解明

阐明骨代谢中连接蛋白介导的细胞间通讯机制

基本信息

  • 批准号:
    16659509
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 1.79万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Exploratory Research
  • 财政年份:
    2004
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    2004 至 2005
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

本研究では骨細胞の死が破骨細胞分化の引き金となるメカニズムを解明し、さらに病的骨代謝の解明やその治療薬の開発に応用することを目的とした。骨芽細胞が骨細胞とコネキシンを介したギャップ結合によりその破骨細胞分化支持能が抑制されており、骨芽細胞は骨細胞とのギャップ結合を失うことにより破骨細胞分化支持能を発揮するのではないかという仮説を立てた。我々の研究室でマウス骨髄より樹立したTMS-14株は無刺激で破骨細胞支持能も持つストローマ細胞である。TMS-14をトランスウェルの上側、骨細胞株であるMLO-Y4をトランスウェルの下側というように膜を隔てて両面で培養することに成功した。このとき、TMS-14の破骨細胞支持能を調べてみるとその能力は明らかに低下した。また、その際にTMS-14で骨のリモデリングに関わる遺伝子の動きを調べたところ、MLO-Y4との共培養により、破骨細胞分化抑制因子であるOPGの著名な増加が認められ破骨細胞形成因子であるRANKLとの相対比(OPG/RANKL)も増加した。現在そのメカニズムについて検討中である。また、破骨細胞前駆細胞はどこで分化するのであろうか?我々はTMS-14と赤色蛍光でラベルしたマウス脾臓由来単核球を共培養した。1日後両細胞をカルセイン(緑色蛍光)でラベルし、単核球の局在を共焦点レーザー顕微鏡で観察した。驚いたことに、単核球はTMS-14の細胞間を基底面に移動するだけではなく、TMS-14の中を通って基底面に移動する様子が観察された。また、この共培養系では破骨細胞はTMS-14の下でできることがわかっているので、単核球同士の細胞融合は単核球がTMS-14の基底面に潜り込んだ後おこるものと推定された。現在、この潜り込みと破骨細胞分化支持能の関係を解明し、この過程に骨細胞とのギャップ結合がどのように関与するのかについても現在精力的に実験を行っている。
本研究的目的是阐明骨细胞死亡触发破骨细胞分化的机制,并将其应用于病理性骨代谢的阐明和治疗药物的开发。成骨细胞支持破骨细胞分化的能力受到连接蛋白与骨细胞间隙连接的抑制,并且成骨细胞通过失去与骨细胞的间隙连接来表现出支持破骨细胞分化的能力。 TMS-14菌株是我们实验室从小鼠骨髓中建立的,是一种未经刺激的基质细胞,具有支持破骨细胞的能力。我们成功地在 Transwell 的上侧培养了 TMS-14,在 Transwell 的下侧培养了骨细胞系 MLO-Y4,并用膜将它们分开。此时,当检查TMS-14支持破骨细胞的能力时,能力明显下降。当时,我们使用TMS-14研究了参与骨重塑的基因的运动,发现与MLO-Y4共培养导致OPG显着增加,OPG是抑制破骨细胞分化的因子的相对比率(OPG/)。 RANKL)与细胞形成因子RANKL也增加。目前该机制正在调查中。另外,破骨细胞前体细胞在哪里分化?我们将 TMS-14 与红色荧光标记的小鼠脾源性单核细胞共培养。一天后,两种细胞都用钙黄绿素(绿色荧光)标记,并使用共聚焦激光显微镜观察单核细胞的定位。令人惊讶的是,观察到单核细胞不仅在TMS-14的细胞之间迁移到基底表面,而且还通过TMS-14迁移到基底表面。另外,在该共培养系统中,已知破骨细胞是在TMS-14下形成的,因此推测在单核细胞钻入TMS-14的基底表面后发生单核细胞之间的细胞融合。 。我们目前正在阐明这种挖洞与支持破骨细胞分化的能力之间的关系,并正在积极进行实验以确定与骨细胞的间隙连接如何参与这一过程。

项目成果

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    中浜 健一

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