脊髄損傷に対する神経幹細胞移植の細胞再生および機能再建メカニズム解析

神经干细胞移植治疗脊髓损伤的细胞再生及功能重建机制分析

基本信息

批准号：
16659410
负责人：
石川敏三
金额：
$ 0.96万
依托单位：
Yamaguchi University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至 2005
项目状态：
已结题

项目摘要

難治性中枢神経疾患の再生を目差した治療法は多様である。本研究では、神経幹細胞、骨髄間葉細胞移植、神経栄養因子とglia連関による再生の基盤となる軸索伸展、炎症ケミカルメディエイターの解明やアンタゴニスト投与、神経栄養因子やその関連遺伝子導入による神経保護作用、内在性神経幹細胞の利用など、治療を想定し取り組んできた。今回、神経幹細胞の注入後の消退や分化誘導観察法、移植術に熟達などの課題もあり、多面的に脊髄障害の再生機構について基盤を得る目的で実施し、以下の成果を得た。1)運動,後角ニューロン死の解明:脊髄障害(虚血・刺激剤TNFa投与・末梢炎症誘発)で機能担当細胞でのc-fos遺伝子発現のほか、apoptosisが生じること、また、microglia, astrocyteの部位的、時間的変化が起き、これらが総合されて感覚、運動機能障害に引き金になる可能性が分かった。2)治療法への応用:これらのシグナルおよび細胞の形態的変化は、低温条件、ラジカルスキャベンジャー、カスペース阻害の他、神経栄養因子を誘導する4-methyl catecholや電磁気刺激が抑制することが分かった。特に障害初期には、フリーラジカルの増加(スキャベンジャー投与で抑制)が見られること、また軽度低温化の培養細胞でIL6IL10比が抗炎症性状態になることも分かり、臨床応用に繋がる所見かと思われる。3)神経-グリア系連関によるシナプス再構築の解明:脊髄損傷コア、隣接部位でIba-1(microglia)が一過性に増加し、また遅発生に脆弱細胞群でGFAP (astrocite)が増加することが分かった。後者は、軸索に伴走し、血管・神経に接着し軸索進展に寄与する可能性があり、今後の追跡研究に興味が持たれる。4)栄養因子による治療:神経栄養因子(nerve growth factor、brain derived neurotrophic factor)が脊髄損傷部および隣接部位のapoptosisを抑止した。このように、部位的にも時間的にも障害を受けた細胞は血管構築のみならず、細胞の脆弱性も関連し、複雑にその障害と再生過程が存在するものと思われる。以上から、われわれは脊髄障害についてその時系列的病態を解明してきたが、今後、神経栄養因子誘導による治療が、細胞傷害の予防及び障害後の再生に極めて有用である可能性を突き止めた。生薬からのポリフェノール化合物ある。脊髄障害後の神経過敏症に焦点を当て神経栄養因子誘導による治療が予防的および発症後慢性期に如何に治療応用できるか否かを解明したい。

有多种旨在再生性中枢神经系统疾病的治疗方法。在这项研究中，我们一直在研究治疗，例如神经干细胞的移植，骨髓间充质细胞，轴突延伸，轴突延伸，这是神经营养因子再生的基础和神经营养因素的再生，阐明炎症化学介导体的炎症化学介体，拮抗剂的施用，神经保护剂的施用，神经植物的神经植物因素和相关遗传因素和相关遗传因素的使用和使用。这次，由于神经干细胞注射后的回归，分化观察方法的熟练程度和移植技术等问题，该系统的目的是为了获得脊髓损伤的再生机制的基础，并获得了以下结果。 1）阐明运动和背角神经元中的死亡：脊髓疾病（缺血，刺激性TNFA的给药，促炎，促炎的外周炎症）导致负责功能的细胞中的C-FOS基因表达，以及凋亡以及凋亡以及位点的和位点的变化以及微型和临时的变化，并可能导致彼得和运动的启用。 2）应用治疗方法：发现细胞中的这些信号和形态变化被低温条件，自由基清除剂，胱天泊抑制作用以及4-甲基儿茶酚和电磁刺激抑制，从而诱导神经营养因子。特别是，在该疾病的早期阶段，观察到自由基的增加（被清除剂抑制），还发现IL6IL10比成为具有轻度低温温度的培养细胞中的抗炎状态，这可能导致临床应用。 3）通过神经胶质连接阐明突触重建：发现在脊髓损伤核心和邻近部位，IBA-1（小胶质细胞）在易于缓慢发育的细胞中暂时增加了IBA-1（小胶质细胞），而GFAP（Astrocite）增加。后者可能与轴突一起运行，粘附在血管和神经上，并有助于轴突进展，这使得对以后的后续研究很有趣。 4）对营养因素的治疗：神经营养因素（脑衍生的神经营养因子）在脊髓损伤和相邻部位的凋亡。这样，在本地和时间上损坏的细胞不仅与血管构建有关，而且与细胞脆弱性有关，而且似乎存在复杂的疾病和再生过程。从以上，我们阐明了脊髓疾病的时间序列病理学，并发现将来，使用神经营养因子诱导的治疗可能对防止损伤后的细胞损伤和再生非常有用。草药中有多酚化合物。我们想将重点放在脊髓疾病后的烦恼上，并澄清如何将神经营养因子诱导的治疗应用于预防性和慢性发作后治疗。

项目成果

期刊论文数量（16）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Involvement of glial cell line-derived neurotrophic factor in activation processes of rodent macrophages

DOI：
10.1002/jnr.20368
发表时间：
2005-02-15
期刊：
JOURNAL OF NEUROSCIENCE RESEARCH
影响因子：
4.2
作者：
Hashimoto, M;Nitta, A;Furukawa, S
通讯作者：
Furukawa, S

NEUROTROPHINE INDUCER, 4-METYL CATHECHOL IMPROVES RAT NEUROPATHIC PAIN ASSOCIATED WITH ENHANCEMENT OF GFAP-IMMUNOREACTIVITY IN SPINAL CORD

神经营养因子诱导剂 4-甲基儿茶酚可改善与增强脊髓中 GFAP 免疫反应性相关的大鼠神经病理性疼痛

DOI：
发表时间：
2005
期刊：
Neuroscience
影响因子：
3.3
作者：
T Ishikawa;et al.
通讯作者：
et al.

Mild hypothermia promotes pro-inflammatory cytokine production in monocytes

DOI：
10.1097/01.ana.0000188639.39844.f6
发表时间：
2006-07-01
期刊：
JOURNAL OF NEUROSURGICAL ANESTHESIOLOGY
影响因子：
3.7
作者：
Matsui, Tomohiro;Ishikawa, Toshizo;Maekawa, Tsuyoshi
通讯作者：
Maekawa, Tsuyoshi

痛覚過敏症の多様性分子機構:セロトニン(共著)

痛觉过敏的多种分子机制：血清素（合著者）

DOI：
发表时间：
2006
期刊：
影响因子：
0
作者：
M.Nishi;T.Ishikawa;et al.;石川敏三
通讯作者：
石川敏三

Association with Increased CSF-Glutamate Release and Intracellular Signaling in the Development of Murine Neuropathic Pain

小鼠神经病理性疼痛发展中脑脊液谷氨酸释放增加和细胞内信号传导的相关性

DOI：
发表时间：
2006
期刊：
Anesth-Pharmacology 18
影响因子：
0
作者：
Yamada F;et al.
通讯作者：
et al.

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石川敏三其他文献

Uritical regulation of bone morphogenetic protein-induced osteoblastic differentiation by Delta1/Jagged1-activated Notch1 signaling.

Delta1/Jagged1 激活的 Notch1 信号对骨形态发生蛋白诱导的成骨细胞分化的 Uritic 调节。

DOI：
发表时间：
2005
期刊：
J Biol Chem 280
影响因子：
0
作者：
M.Nishi;T.Ishikawa;et al.;石川敏三;Nobta M.
通讯作者：
Nobta M.

IL-10 production is inhibited by hypothermia but augmented by hyperthermia in rat microglia

在大鼠小胶质细胞中，低温会抑制 IL-10 的产生，但高温会增加 IL-10 的产生

DOI：
发表时间：
2005
期刊：
3rd -European Congress on Emergency Medicine
影响因子：
0
作者：
佐々木利佳;広田弘毅;他;T Matsui et al.;X.-Y.Hua et al.;石川敏三;T.Matsui
通讯作者：
T.Matsui

痛覚過敏症における多様性分子機構

痛觉过敏的不同分子机制

DOI：
发表时间：
2005
期刊：
平成16年度セロトニン(5-HT_2)研究会報告集
影响因子：
0
作者：
佐々木利佳;広田弘毅;他;T Matsui et al.;X.-Y.Hua et al.;石川敏三
通讯作者：
石川敏三

The Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus K-bZIP protein represses transforming growth factor beta signaling through interaction with CREB-binding protein

卡波西肉瘤相关疱疹病毒 K-bZIP 蛋白通过与 CREB 结合蛋白相互作用抑制转化生长因子 β 信号传导

DOI：
发表时间：
2004
期刊：
Oncogene 23・50
影响因子：
0
作者：
M.Nishi;T.Ishikawa;et al.;石川敏三;Nobta M.;Morrishi T.;Yoshimatsu M.;Doiguchi et al.;Yoshihara et al.;Takahara et al.;Kadowaki et al.;Tomita et al.
通讯作者：
Tomita et al.