DNAマイクロアレイを用いた侵襲による生体反応に関する遺伝子分析と個別化治療

使用 DNA 微阵列和个性化治疗对入侵的生物反应进行遗传分析

• 批准号: 15659426
• 负责人: 平澤 博之
• 金额: $ 2.11万
• 依托单位: Chiba University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 2005
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15659426/
• 关键词: 医学; 遺伝学; 遺伝子多型; 生体反応; 多臓器不全; 敗血症; 侵襲; 自然免疫; 炎症反応; サイトカイン; 初期免疫

最近,同程度の侵襲でも過剰な炎症反応を引き起こす症例において,侵襲に対する個々の遺伝的な要因の関与が指摘されはじめている.我々は以前より病態の重症度判定,治療方針の決定,治療効果の判定の目的で各種のサイトカイン血中濃度を測定してきたが,侵襲の程度に比しサイトカインを過剰に産生する症例が散見され,これらの症例のサイトカイン産生の制御において遺伝的要素の関与が示唆された.一方,最近さまざまな疾患や病態の易罹患性を左右する遺伝子多型が注目されている.そして各種の遺伝子多型が敗血症などの侵襲感受性に関与していると考えられている.侵襲に対する生体反応にかかわる各種の分子は多岐にわたり,その遺伝子多型は数多く存在する.このため多くの遺伝子多型を効率よく測定可能なDNAマイクロアレイを用いて研究を行うことを目的に研究を計画した.そしてまず各種サイトカインであるTNF,IL-1ra,IL-1β,IL-6,IL-10,および自然免疫にかかわる分子であるTLR4,CD14の遺伝子多型を解析し,これらの血中濃度への影響および臨床経過への影響を検討し,以下の点を明らかにした.1.同意の得られたICU入室患者197名および健常者214名を対象にTNF-α,TNF-β,IL-1ra,IL-1β,IL-6,IL-10,TLR4,CD14遺伝子多型解析を行った.その結果,IL-6(-174),IL-6(-596),TLR4(Asp299Gly,Thr399Ile)遺伝子多型は日本人には認められなかった.2.次にこれらの遺伝子多型と各種サイトカインの血中濃度との関連につき検討した.その結果,血中IL-6濃度異常高値とTNF,IL-1ra遺伝子多型に関連を認めた.3.さらにこれらの結果よりhigh-riskの遺伝子多型を有するIL-6血中濃度異常高値症例は制御困難なサイトカイン動態を呈し,予後不良であった.4.また敗血症患者を対象に重症度,予後とこれらの遺伝子多型の関連につき検討した結果,TNF,IL-10遺伝子多型と敗血症患者の予後との関連を認めた.5.本研究にて検討した多くの遺伝子多型頻度は日本人以外の人種で報告されている頻度と異なった.

最近有人指出，在相同程度的侵袭引起过度炎症反应的情况下，个体遗传因素参与了侵袭，测量各种细胞因子的血液浓度以进行判断。然而，在某些情况下，与侵入程度相比，细胞因子产生过多，并且有人认为，在这些情况下，遗传因素参与了控制细胞因子产生的遗传多态性引起了人们的关注。人们认为，使用 DNA 微阵列进行研究中的遗传多态性可以有效地测量该研究计划的目的是调查各种细胞因子的遗传多样性，例如 TNF、IL-1ra、IL-1β、IL-6 和 IL-10，以及参与先天免疫的分子 TLR4 和 CD14。分析类型并确定它们对血液浓度和临床的影响我们检查了对床程的影响，并澄清了以下几点： 1.进行了TNF-α、TNF-β、IL-1ra、IL -1β、IL-6、IL-10、TLR4和CD14基因多态性分析。结果，在日本人中未观察到IL-6（-174）、IL-6（-596）和TLR4（Asp299Gly、Thr399Ile）基因多态性2。接下来，我们研究了这些基因多态性与各种细胞因子的关系。血浓度和结果之间的关系。 ，我们发现异常高的血液IL-6水平与TNF和IL-1ra基因多态性相关3。此外，这些结果表明具有高危基因多态性和异常高血液IL-6水平的病例预后较差。由于细胞因子动力学难以控制。通过检查脓毒症患者的严重程度、预后和这些基因多态性之间的关系，我们发现TNF和IL-10基因多态性与脓毒症患者的预后之间存在关系5。本研究中检查的频率。许多遗传多态性与非日本人群中报道的不同。