腫瘍壊死因子によるアポトーシス誘導のシグナル系におけるcPLA_2の役割の解明

阐明cPLA_2在肿瘤坏死因子诱导细胞凋亡信号系统中的作用

• 批准号: 10780393
• 负责人: 服部 明
• 金额: $ 1.15万
• 依托单位: The Institute of Physical and Chemical Research
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
• 财政年份: 1998
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1998 至 1999
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-10780393/
• 关键词: 腫瘍壊死因子; アポトーシス; 細胞内シグナル伝達系; cPLA2; Caspase; 阻害剤; インテグリン; L929細胞; 細胞質ホスホリパーゼA2; MAPキナーゼファミリー; COX-2; セラミド; シグナル伝達

最近、TNFのアポトーシスシグナル伝達系においてシステインプロテアーゼであるCaspaseの役割が重要であることが報告されている。そこで、cPLA2を介してTNFによるアポトーシスが誘起されるL929細胞でのCaspaseの役割を検討するため、Caspase特異的阻害剤を用いた解析を行なった。その結果、L929細胞をCaspase-3特異的阻害剤であるAc-DEVD-CHOおよびCaspase-1特異的阻害剤であるAc-YVAD-CHOを添加した後TNF刺激したところ、いずれの阻害剤によってもアポトーシスは抑制されず、TNFによるL929細胞のアポトーシス誘導にはCaspaseはあまり重要ではないと考えられた。一方、広域Caspase阻害剤であるz-Asp-CH2-DCBを添加した後にTNF刺激した際は、予想に大きく反し、TNFの細胞死が増強されることが明らかとなった。ごく最近、ネクローシス形態を示すCaspase非依存的な細胞死の存在が明らかになったことから、cPLA2はL929細胞のCaspase非依存的な細胞死のシグナル伝達系に関与している可能性が示唆された。また、細胞死抑制性シグナル経路におけるcPLA2の役割を検討した結果、cPLA2欠損によってTNFに対する感受性が低下したC12細胞において、TNF刺激4時間後に、細胞外からの細胞死抑制シグナルを伝達するインテグリンβ1の一過性の活性化が認められ、それは親株であるL929細胞においては認められなかった。このことから、cPLA2は、、L929細胞内においてTNF刺激後に誘起する細胞死抑制性シグナルを遮断することで、細胞死の実行に寄与していると考えられた。

最近，据报道，胱天蛋白酶蛋白酶的作用在TNF凋亡信号传递系统中很重要。因此，进行了使用caspase特异性抑制剂进行分析，以考虑caspase在L929细胞中的作用，从而通过CPLA2诱导TNF凋亡。结果，TNF在添加L929细胞AC-DEVD-CHO和CASPASE-1特异性抑制剂AC-YVAD-CHO后刺激，这是由TNF刺激的，caspase对TNF的凋亡并不十分重要。 L929细胞。另一方面，当添加Z-ASP-CH2-DCB（一种宽面积caspase抑制剂）后，刺激了TNF时，清楚地表明，TNF细胞死亡将增加。最近，由于非依赖性细胞死亡的存在，表明CPLA2可能与L929细胞的非依赖性细胞死亡有关，表明已揭示了Necroxis形式。此外，由于检查了CPLA2在细胞死亡抑制信号中的作用，C12细胞因CPLA2缺陷而降低了TNF，TNF刺激4小时，4个小时的整体链β1的整数β1，它会传播细胞死亡。来自细胞外的抑制信号。由此，人们认为CPLA2通过阻止L929细胞内TNF刺激后的细胞死亡抑制信号来促进细胞死亡。

项目成果

Hattori A.et al.: "Molecular cloning and functional expression of a novel aminopeptidase highly related to placental leucine aminopeptidase/oxytocinase"J.Biochem.. 125. 931-938 (1999)

Hattori A.等人：“与胎盘亮氨酸氨肽酶/催产素酶高度相关的新型氨肽酶的分子克隆和功能表达”J.Biochem.. 125. 931-938 (1999)

Hattori A.et al.: "Bone morphogenetic protein-2 promotes survival and differentiation of striatal GABAergic neurons in the absence of glial cell proliferation"J.Neurochem.. 72. 2264-2271 (1999)

Hattori A.等人：“骨形态发生蛋白-2 在没有神经胶质细胞增殖的情况下促进纹状体 GABA 能神经元的存活和分化”J.Neurochem.. 72. 2264-2271 (1999)

Hattori A., et al.: "Molecular cloning and functional expression of a novel aminopeptidase highly related to placental leucine aminopeptidase/oxytocinase" Journal of Biochemistry. (in press). (1999)

Hattori A.等人：“与胎盘亮氨酸氨肽酶/催产素酶高度相关的新型氨肽酶的分子克隆和功能表达”生物化学杂志。

Hattori A., et al.: "Bone morphogenetic protein-2 promotes survival and differentiation of striatum GABAergic neurons in the absence of glial cell proliferation" Journal of Neurochemistry. (in press). (1999)

Hattori A. 等人：“骨形态发生蛋白 2 在没有神经胶质细胞增殖的情况下促进纹状体 GABA 能神经元的存活和分化”《神经化学杂志》。