エンドトキシンによる薬物胆汁中排泄能の低下と生体防御反応の関与

由于内毒素和生物防御反应的参与导致胆汁中药物排泄能力下降

• 批准号: 10771341
• 负责人: 灘井 雅行
• 金额: $ 1.34万
• 依托单位: Meijo University (1999)Gifu Pharmaceutical University (1998)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
• 财政年份: 1998
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1998 至 1999
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-10771341/
• 关键词: エンドトキシン; セフォペラゾン; 胆汁中排泄; 腫瘍壊死因子; 肝臓中濃度; デキサメタゾン; 血小板活性化因子; 顆粒球コロニー刺激因子; 免疫・炎症反応; 白血球

エンドトキシン(LPS)による薬物胆汁中排泄の低下作用の機序と生体防御反応の関与をセフェム系抗生物質セフォペラゾン(CPZ)を用いて検討し、以下の知見を得た。1) LPSによるCPZ胆汁中排泄の時間依存的変化と血漿中腫瘍壊死因子(TNF)濃度CPZを定速静注したラットにLPS 1mg/kgを静脈内投与したところ、CPZの胆汁中排泄クリアランス(CLb)がLPS投与直後から急激に低下した。CLbはその後若干回復し、投与60分後から120分後までコントロール群の約70%の値を示した。一方、血漿中TNF濃度はLPS投与30分後から徐々に上昇し、60分から75分後にピークを示した後急速に低下した。以上の結果、LPSによる薬物の胆汁中排泄の低下にはTNFの関与は小さいことが示唆された。2) CPZの肝臓内動態に及ぼすLPSの影響LPS投与120分後の肝臓内CPZ濃度はLPSの投与量に依存して増加した。しかし、血漿中濃度に対する比(肝臓中濃度/血漿中濃度)はコントロール群、LPS投与群ともほぼ一定であった。したがって、LPS投与によって肝臓から胆汁中への排泄が障害され、CPZの肝臓中濃度、血漿中濃度が同程度増加したことが推察された。3) LPSによるCPZ胆汁中排泄低下作用に対する副腎皮質ステロイド、血小板活性化因子 (PAF)拮抗薬の効果LPS投与60分前に副腎皮質ステロイドデキサメタゾンを前処置したところ、LPSによるCLbの低下が有意に抑制された。同様にPAF拮抗薬TCV-309を処置したラットでもCLbの低下が有意に抑制され、またY-24180の前処置によっても同様の傾向が認められた。さらにPAF自身の投与によりCPZのCLbが低下した。以上の結果からLPSによる薬物胆汁中排泄の低下には炎症反応が関与し、そのメディエータの1つとしてPAFが関わっていることが示唆された。

使用头孢菌素抗生素头库（CPZ）研究了内毒素（LPS）减少药物胆汁排泄的机制，并获得了生物保护反应的参与，并获得了以下发现。 1）LPS和血浆肿瘤坏死因子（TNF）浓度CPZ的CPZ胆汁排泄的变化是在1 mg/kg的LPS静脉内施用的大鼠，这些大鼠接受了CPZ的恒定速度静脉内输注CPZ的恒定速度，并在CPZ的CPZ（CPZ）突然下降了CPZ的持续下降。后来，CLB稍微恢复了，显示了对照组的70％的值，从60分钟到给药后的120分钟。同时，血浆TNF浓度在LPS给药后30分钟逐渐增加，并达到60至75分钟，然后迅速下降。以上结果表明，TNF与减少由于LPS引起的药物胆汁排泄的少量。 2）LPS对LPS施用后120分钟CPZ肝内CPZ浓度的肝动力学对CPZ浓度增加，具体取决于LPS的剂量。但是，对照组和LPS管理组的等离子浓度（肝浓度/血浆浓度）几乎是恒定的。因此，据估计，LPS给药会损害从肝脏到胆汁的排泄，并且CPZ的肝脏和血浆浓度在相似的程度上增加。 3）皮质类固醇和血小板激活剂（PAF）拮抗剂对LPS在LPS施用前60分钟预处理皮质类固醇激素时，LPS对CPZ胆汁的影响，LPS引起的CLB减少受到LPS的降低。同样，在用PAF拮抗剂TCV-309处理的大鼠中，CLB的降低显着抑制，并且使用Y-24180预处理也观察到了相同的趋势。此外，PAF的给药本身降低了CPZ的CLB。这些结果表明，炎症反应与LPS引起的药物胆汁排泄有关，而PAF是介体之一。

项目成果

Horii,T.et al.: "Carbapenem-induced endotoxin release in gram-negative bacterial sepsis rat models." FEMS Immunol.Med.Microbiol.21. 297-302 (1998)

Horii,T.et al.：“革兰氏阴性细菌败血症大鼠模型中碳青霉烯诱导的内毒素释放。”

Kitaichi, K. et al.: "Decreased antipyrine clearance following endotoxin administration: In vivo evidence of the role of nitric oxide"Antimicrob: Agents Chemother.. 43. 2697-2701 (1999)

Kitaichi, K. 等人：“内毒素给药后安替比林清除率降低：一氧化氮作用的体内证据”Antimicrob: Agents Chemother.. 43. 2697-2701 (1999)

Nadai,M.et al.: "Granulocyte colony-stimulating factor enhances endotoxin-induced decrease in biliary excretion of the antibiotic cefoperazone in rats." Antimicrob.Agents Chemother.42. 2178-2183 (1998)

Nadai，M.等人：“粒细胞集落刺激因子可增强内毒素诱导的大鼠抗生素头孢哌酮胆汁排泄的减少。”

Kojima,S.et al.: "Possible mechanism by which the carbapenem antibiotic panipenem decreases the concentration of valproic acid in plasma in rats." Antimicrob.Agents Chemother.42. 3136-3140 (1998)

Kojima,S.等人：“碳青霉烯类抗生素帕尼培南降低大鼠血浆中丙戊酸浓度的可能机制。”

Nadai,M.et al.: "Time-dependent effects of Klebsiella pneunoniae endotoxin on hepatic drug metabolizing enzyme activity in rats." J.Pharm.Pharmacol.50. 871-879 (1998)

Nadai，M.等人：“肺炎克雷伯菌内毒素对大鼠肝脏药物代谢酶活性的时间依赖性影响。”