新規ヘリックス構造の創出:ハイブリット型ペプチド鎖の設計,合成および機能評価

新螺旋结构的创建：杂化肽链的设计、合成和功能评估

• 批准号: 10771242
• 负责人: 柴田 哲男
• 金额: $ 1.34万
• 依托单位: Toyama Medical and Pharmaceutical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
• 财政年份: 1998
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1998 至 1999
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-10771242/
• 关键词: アミノ酸; フルオロ; 核酸; ペプチド; PNA; Ugi反応(ウジ反応); アンチセンス; フッ素; 含フッ素アミノ酸; ヘリックス; ハイブリッド; 水素結合

PNAの発見以来,アンチセンス分子の開発を念頭に,アミノ酸のα位や窒素上に核酸塩基をぶら下げたペプチドの合成が盛んに行われるようになっている。私は,新規なハイブリッド型ペプチドとして,アミノ酸の窒素上にp-フルオロフェネチル基やp-フルオロベンジル基を持つペプチドに興味を持った.フルオロベンゼン類はベンゼン環などの芳香族化合物と強いスタッキング作用を起こすため,PNA構造に組み込めば,3次構造に顕著な影響を与えると予想できる.またフルオロトルエンは核酸塩基のチミンのイソスターになることが知られていることから,フルオロトルエンを組み込んだペプチドは,アンチセンス分子になる可能性が高い.そこで,標的として,ジペプチドの窒素原子にp-フルオロフェネチル基を持つ化合物1と,αおよびβ-アミノ酸からなるジペプチドの窒素原子にp-フルオロベンジル基を付けた化合物2を設計し,それらの合成法を検討した.N-p-フルオロフェネチルペプチドの合成は,N-メチルペプチドの合成法なとが適応可能であると考えられるが,工程数が多く良い方法とはいえない.私は短工程で実施できる合成法を種々検討した結果,Ugi反応を利用する1ポット合成法を見出した.すなわち,N保護α-アミノ酸とイソニトリル,p-フルオロフェネチルアミン類およびアセトンをメタノール中で撹拌すると,4つの成分が縮合して,一挙にジペプチド1を与えた.また,原料にN保護β-アミノ酸とp-フルオロベンジルアミン類を用いた場合には,2が首尾良く得られることがわかった.

自从发现PNA以来，随着反义分子的发展，核碱基悬浮在氨基酸的α或氮位置的肽的合成已被积极进行。我对氨基酸氮上带有对氟苯乙基或对氟苄基的肽作为新型杂合肽感兴趣。氟苯与苯环等芳香族化合物具有很强的堆积效应，如果将其纳入PNA结构中，则可以将其与苯环等芳香族化合物结合。预计对三级结构有显着影响。由于已知氟甲苯是核碱基胸腺嘧啶的等排物，因此掺入氟甲苯的肽很可能成为反义分子，因此，作为靶标，具有氟苯乙基且p位于由α和组成的二肽的氮原子上的p-化合物1。 β-氨基酸-我们设计了带有氟苄基的化合物2，并研究了它们的合成方法。认为N-甲基肽的合成可以应用于N-对氟苯乙基肽的合成，方法有很多种，不能说是万能的。是一个很好的方法。在研究了可以在短时间内进行的各种合成方法后，我决定使用利用Ugi反应的一锅合成方法。发现一种方法，即当N-保护的α-氨基酸、异腈、对氟苯乙胺和丙酮在甲醇中搅拌时，四种组分立即缩合得到二肽1，当保护时成功得到2。使用β-氨基酸和对氟苄胺。

项目成果

Y. Takeuchi, et al.: "A Novel and Efficient Synthesis of 3-Fluorooxindoles from Indoles Mediated by Select Huor"Organic Letters. 2・5. 639-642 (2000)

Y. Takeuchi 等：“由 Select Huor 介导的吲哚的新型高效合成”Organic Letters 2・5 (2000)。

Y. Takeuchi, et al.: "(R)- and (S)-Fluorothalidomides: Isosteric Analogues of Thalidomide"Organic Letters. 1・10. 1571-1573 (1999)

Y. Takeuchi 等人：“(R)- 和 (S)-Fluorothalidomides：沙利度胺的等构类似物”Organic Letters 1・10 (1999)。

G.Haufe et al.,: "Synthesis of γ-fluoro-α-methyl-α-aminoacids.A new alkylation procedure for esfer imines" Terahedoron. 54・22. 5929-5938 (1998)

G.Haufe 等人，“γ-氟-α-甲基-α-氨基酸的合成。esfer 亚胺的新烷基化程序”Terahedoron 54·22 (1998)。

Y.Takeuchi et al: "chemistry of α-fluoro-α-aminoacids:The first synthesis of α-fluoroglycine-containing dipeptides" Chemical & Pharmaceutical Bulletin. 46・6. 1062-1064 (1998)

Y.Takeuchi 等：“α-氟-α-氨基酸的化学：含α-氟甘氨酸的二肽的首次合成”Chemical & Pharmaceutical Bulletin 46·6 (1998)。