筋型カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼIの異常に基づく発症機構

基于肌肉型肉碱棕榈酰转移酶I异常的发病机制

基本信息

批准号：
09771985
负责人：
山崎尚志
金额：
$ 1.22万
依托单位：
The University of Tokushima
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
财政年份：
1997
资助国家：
日本
起止时间：
1997 至 1998
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-09771985/
关键词：
カルニチン CPTI ミトコンドリア脂肪酸β酸化遺伝子構造 CPT I

项目摘要

細胞内の長鎖脂肪酸の分解は主にミトコンドリアのマトリックスにおいて行われる.しかし、ミトコンドリア内膜はほとんど全ての分子に対して不透過性を示すため、脂肪酸はそのままではマトリックスに移行することができない.カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼI(CPT I)は長鎖脂肪酸のアシル基をカルニチンに転移するタンパク質で、この働きにより長鎖脂肪酸はマトリックスへ移行することが可能となる.これまでの研究から、CPT Iには組織分布および酵素的性質の異なる2種のアイソフォーム、肝型と筋型の存在が示唆されていたが、タンパク質の単離精製が困難なことから脂肪酸代謝の盛んな心臓や骨格筋に発現している筋型アイソフォームの一次構造は明らかとされておらず、cDNAや遺伝子の単離も行われていなかった.申請者らは、筋型CPT IをコードするcDNAおよび遺伝子の単離と構造解析を世界に先駆けて行った.その結果、ヒト筋型CPT I遺伝子は10kbpで、772のアミノ酸は19のエクソンに分断されていること、本遺伝子の翻訳開始コドンを含むエクソンの上流にはアミノ酸をコードしないエクソンが2つ存在し、これら2つのエクソンは択一的でそれぞれから転写が開始されていることを明らかとした.また本遺伝子のすぐ上流に、機能的に関係のないコリン/エタノールアミンキナーゼ(CK/EK)遺伝子が同じ方向で存在することを明らかとした.さらに、上流に存在するCK/EK遺伝子が筋型CPT I遺伝子の転写に対してエンハンサー様の影響を与えており、この作用には種差が存在する可能性を見いだした.また、ヒトの場合、CK/EKのmRNAが筋型CPT IのmRNAと連結している、すなわち2つの遺伝子がオーバーラップしていることを見いだした.今後は、CK/EK遺伝子と筋型CPT I遺伝子の関係をさらに明らかとし、筋型CPT I遺伝子の発現調節機構の解明を行う.

细胞内的长链脂肪酸的降解主要在线粒体基质中进行。但是，由于线粒体内膜几乎不渗透到所有分子上，因此脂肪酸不能像以前那样转移到基质中。肉碱棕榈酰转移酶I（CPT I）是一种将长链脂肪酸的酰基转移到肉碱的蛋白质，并且这种作用允许将长链脂肪酸转移到基质中。先前的研究表明，CPT I具有两种具有不同组织分布和酶特性，肝和肌肉类型的同工型，但是由于蛋白质的分离和纯化很困难，因此在心脏和骨骼肌中表达的肌肉同工型的主要结构，其中脂肪酸代谢繁殖，cDNA和基因尚未隔离。 The applicants have The world was first to analyze the structure of the cDNA and genes encoding I. As a result, the human myotype CPT I gene was 10 kbp, 772 amino acids were divided into 19 exons, and two exons that do not encode amino acids were present upstream of the exon containing the translation initiation codon of this gene, and these two exons were alternatively selected and transcription was initiated from each of them.还揭示了功能无关的胆碱/乙醇胺激酶（CK/EK）基因在该基因上游的同一方向上存在。此外，上游CK/EK基因对肌型CPT I基因的转录具有类似增强子的作用，并且发现这种作用可能存在物种差异。此外，在人类中，CK/EK mRNA是肌肉CPT mRNA。已经发现这两个基因与I的mRNA有关，即重叠。将来，我们将进一步阐明CK/EK基因与肌型CPT I基因之间的关系，并阐明肌型CPT I基因的表达调节机理。