筋型カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼIの異常に基づく発症機構

基于肌肉型肉碱棕榈酰转移酶I异常的发病机制

基本信息

批准号：
09771985
负责人：
山崎尚志
金额：
$ 1.22万
依托单位：
The University of Tokushima
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
财政年份：
1997
资助国家：
日本
起止时间：
1997 至 1998
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-09771985/
关键词：
カルニチン CPTI ミトコンドリア脂肪酸β酸化遺伝子構造 CPT I

项目摘要

細胞内の長鎖脂肪酸の分解は主にミトコンドリアのマトリックスにおいて行われる.しかし、ミトコンドリア内膜はほとんど全ての分子に対して不透過性を示すため、脂肪酸はそのままではマトリックスに移行することができない.カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼI(CPT I)は長鎖脂肪酸のアシル基をカルニチンに転移するタンパク質で、この働きにより長鎖脂肪酸はマトリックスへ移行することが可能となる.これまでの研究から、CPT Iには組織分布および酵素的性質の異なる2種のアイソフォーム、肝型と筋型の存在が示唆されていたが、タンパク質の単離精製が困難なことから脂肪酸代謝の盛んな心臓や骨格筋に発現している筋型アイソフォームの一次構造は明らかとされておらず、cDNAや遺伝子の単離も行われていなかった.申請者らは、筋型CPT IをコードするcDNAおよび遺伝子の単離と構造解析を世界に先駆けて行った.その結果、ヒト筋型CPT I遺伝子は10kbpで、772のアミノ酸は19のエクソンに分断されていること、本遺伝子の翻訳開始コドンを含むエクソンの上流にはアミノ酸をコードしないエクソンが2つ存在し、これら2つのエクソンは択一的でそれぞれから転写が開始されていることを明らかとした.また本遺伝子のすぐ上流に、機能的に関係のないコリン/エタノールアミンキナーゼ(CK/EK)遺伝子が同じ方向で存在することを明らかとした.さらに、上流に存在するCK/EK遺伝子が筋型CPT I遺伝子の転写に対してエンハンサー様の影響を与えており、この作用には種差が存在する可能性を見いだした.また、ヒトの場合、CK/EKのmRNAが筋型CPT IのmRNAと連結している、すなわち2つの遺伝子がオーバーラップしていることを見いだした.今後は、CK/EK遺伝子と筋型CPT I遺伝子の関係をさらに明らかとし、筋型CPT I遺伝子の発現調節機構の解明を行う.

细胞内长链脂肪酸的降解主要发生在线粒体基质中，然而，线粒体内膜对几乎所有分子都是不可渗透的，因此脂肪酸不能直接迁移到基质中。将长链脂肪酸的酰基转移到肉碱上，这个功能可以让长链脂肪酸转移到基质上。从以往的研究来看，CPT有人认为存在两种亚型，即肝脏型和肌肉型，具有不同的组织分布和酶学特性。肌肉型CPT中表达的肌肉型亚型的一级结构尚未阐明，也没有cDNA。或基因已被分离。我们在世界上第一个分离并结构分析了编码I的cDNA和基因。结果，我们发现人类肌肉型CPT I基因为10kbp，772个氨基酸分为19个外显子。在含有该基因翻译起始密码子的外显子上游有两个不编码氨基酸的外显子，并且这两个外显子具有一致的选择性。以及每个的转录我们还发现，功能上不相关的胆碱/乙醇胺激酶（CK/EK）基因以相同方向存在于该基因的紧邻肌肉型CPT中的CK/EK基因。我们发现这种作用对I基因的转录具有类似增强子的作用，并且这种作用可能存在物种差异。此外，在人类中，CK/EK mRNA与肌肉型CPT I mRNA相关。也就是说，我们发现这两个基因有重叠。未来，我们将进一步阐明CK/EK基因与肌肉型CPT I基因的关系，阐明肌肉型CPT I基因的表达调控机制。做。