遺伝子改変マウスを用いたインターフェロンの生理機能の解析

利用转基因小鼠分析干扰素的生理功能

基本信息

批准号：
08780798
负责人：
田川陽一
金额：
$ 0.64万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
财政年份：
1996
资助国家：
日本
起止时间：
1996 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-08780798/
关键词：
Con A誘導肝炎ノックアウトマウス IFN-γ アポトーシス TNF-α Fas MHV ICE

项目摘要

Con A誘導肝炎は、T細胞から分泌されるサイトカインによって引き起こされる病気で、ヒトのウイルス性肝炎のモデルとして重要である。先に、我々はIFN-γKOマウスや1prマウスを用いて、この系ではIFN-γがFasシステムを活性化することにより肝実質細胞アポトーシスを引き起こしていることを明らかにした。ヒトのウイルス性肝炎の場合もIFN-γの亢進が認められることから、同様の機構が働いている可能性が考えられる。本年度はIFN-γ及びTNF-α,IL-1の各KOマウスを用いて、IFN-γ誘導アポトーシスの機構について検討した。Con A誘導肝炎に対してIFN-γKOマウスは低感受性を示したのに対し、TNF-α、IL-1α/βKOマウスでは発症が抑制されなかった。Con A投与のコントロールマウスでは、Fasの下流のプロテアーゼとして知られるICEの発現が2倍に上昇し、IFN-γKOマウスではその上昇は見られなかった。以上のことから、Con A肝炎において、TNF-αやIL-1は発症に関係していないことがわかり、さらに、fasの発現亢進だけでなく、IFN-γによるICEの発現誘導がCon A肝炎におけるFasシステムの感受性を高めている可能性が示唆された。さらに、ウイルス性急性肝炎患者の生検の病理解析よりCon A誘導肝炎同様に肝臓細胞のアポトーシスを確認した。最近、その他の多くのウイルスにおいても感染細胞のアポトーシスが報告されており、ウイルスが感染すると個体を守るためにIFNが産生されるのだが、そのIFNは宿主細胞のアポトーシスを誘導し炎症を引き起こす原因になっている可能性が考えられた。また、IFN-γKOマウスはマウス肝炎ウイルス(MHV)感染に対して高感受性を示し、肝臓におけるウイルス感染の防御にIFN-γが重要な働きをしていることもわかった。

CON A诱导的肝炎是由T细胞分泌的细胞因子引起的疾病，它是人类病毒肝炎的模型。以前，我们使用IFN-γKO和1PR小鼠来揭示在该系统中，IFN-γ通过激活FAS系统引起肝病细胞凋亡。在人类病毒肝炎的情况下，还观察到IFN-γ会增加IFN-γ，因此有可能起作用的机制。今年，我们使用IFN-γ，TNF-α和IL-1 KO小鼠研究了IFN-γ诱导的凋亡的机制。 IFN-γKO小鼠不太容易受到CON A诱导的肝炎的影响，而TNF-α和IL-1α/βKO小鼠没有抑制发作。在用CON A处理的对照小鼠中，冰的表达（称为FAS下游的蛋白酶）加倍，并且在IFN-γKO小鼠中未观察到这种升高。从以上发现，TNF-α和IL-1不参与肝炎发作，进一步提出，不仅增加了FAS的表达，而且IFN-γ通过IFN-γ诱导冰的表达可能会增加肝炎中FAS系统的敏感性。此外，病毒急性肝炎患者活检的病理分析证实了类似于CON A诱导的肝炎的肝细胞凋亡。最近，许多其他病毒还报道了感染细胞的凋亡，当感染病毒时，会产生IFN来保护个体，并且认为IFN可能诱导宿主细胞中的凋亡并引起炎症。此外，IFN-γKO小鼠非常容易受到鼠肝炎病毒（MHV）感染的影响，并且发现IFN-γ在防止肝脏中的病毒感染中起着重要作用。