肥満・2型糖尿病モデル：TSODマウスに自然発症する悪性腫瘍の網羅的遺伝子解析1

肥胖/2型糖尿病模型：TSOD小鼠自发性恶性肿瘤的综合基因分析1

• 批准号: 25930018
• 负责人: 西田 健志
• 金额: $ 0.38万
• 依托单位: University of Toyama
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Scientists
• 财政年份: 2013
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2013-04-01 至 2014-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-25930018/
• 关键词: TSODマウス; 肝腫瘍; 網羅的遺伝子発現解析

TSODマウスは、オス特異的に肥満、糖尿病、高血糖、高インスリン血症などを自然発症する。このようなメタボリックシンドロームの諸症状を背景に、5-6ヶ月齢ごろからその肝臓ではヒトの非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)と類似する組織学的変化を認め、さらに10ヶ月齢以降には高頻度で肝腫瘍が発生する。その中にはヒトの肝細胞癌(HCC)と組織形態が類似するものも見受けられるが、これまでTSODマウスの肝臓の遺伝子発現についてはほとんど調べられていない。今回、12ヶ月齢のTSODマウスから肝腫瘍組織(N=1)と非腫瘍肝組織(N=1)を採取し、各組織での遺伝子発現を網羅的に調べるためにDNAマイクロアレイ(Mouse Genome430 2.0 array、Affymetrix)を実施した。肝腫瘍と非腫瘍肝組織の間で発現遺伝子を比較したところ、肝腫瘍で2倍以上の発現増加を示した遺伝子は、のべ5,729個あった。この中で最も高い値を示した遣伝子はアスパラギン合成酵素で、これはHCCで高発現しており、血清AFP値、腫瘍サイズ、微小脈管浸潤、TNM分類などと相関があるとの報告が近年なされている。その他には、HCCの診断マーカーであるGlypican 3やHeat Shock Protein 70なども含まれていた。またこれらの遺伝子についてmRNAレベルで比較してみても、その発現量は肝腫瘍で高発現していた。一方、2倍以下の発現低下を示した遺伝子は、のべ6,379個あった。このようにTSODマウスの肝腫瘍では、ヒトHCCで発現異常がみられる遺伝子を含む多くの遺伝子発現に変動があることがわかった。TSODマウスは、メタボリックシンドロームを背景にNASHから肝腫瘍を自然発症するマウスとして、組織形態だけでなく発現遺伝子を解析する上でも有用な動物モデルとなり得る可能性があると考えられた。

TSOD小鼠以雄性特有的方式自然地出现肥胖、糖尿病、高血糖、高胰岛素血症等。在这些代谢综合征症状的背景下，从5至6月龄左右，在肝脏中观察到类似于人类非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的组织学变化，并且在10月龄后，在肝脏中观察到肝脏的组织学变化。肿瘤经常发生。其中一些肿瘤的组织形态与人类肝细胞癌 (HCC) 相似，但迄今为止，对 TSOD 小鼠肝脏中基因表达的研究很少。这次，我们收集了12月龄TSOD小鼠的肝脏肿瘤组织（N=1）和非肿瘤肝组织（N=1），并使用DNA微阵列（Mouse Genome430 2.0）全面研究了每个组织中的基因表达情况。组织阵列，Affymetrix）。当比较肝肿瘤和非肿瘤肝组织之间的表达基因时，共有5,729个基因在肝肿瘤中表达增加两倍或更多。显示价值最高的基因是天冬酰胺合酶，该基因在HCC中高表达，近年来有报道与血清AFP水平、肿瘤大小、微血管侵犯、TNM分型等相关。还包括其他 HCC 诊断标记物，例如磷脂酰肌醇蛋白聚糖 3 和热休克蛋白 70。此外，当在 mRNA 水平上比较这些基因时，发现它们在肝脏肿瘤中的表达水平更高。另一方面，总共有 6,379 个基因的表达量下降了两倍或更少。因此，发现TSOD小鼠的肝脏肿瘤中许多基因的表达发生变化，包括在人类HCC中异常表达的基因。 TSOD 小鼠被认为有可能成为一种有用的动物模型，不仅可以分析组织形态，还可以分析表达的基因，因为它是一种在代谢综合征背景下从 NASH 自发发展成肝脏肿瘤的小鼠。

项目成果

TSOD mice : A new spontaneous animal model of non-alcoholic steatohepatitis and liver tumor based on metabolic syndrome

TSOD小鼠：基于代谢综合征的新型非酒精性脂肪性肝炎和肝肿瘤自发动物模型

• 发表时间: 2013
• 作者: 志賀真理;下村英毅;西山紋惠;谷澤隆邦;荒田晶子;金津嘉徳;金津嘉徳;Hideki Hatta;八田 秀樹;八田 秀樹;藤澤良秀;西田 健志;西田 健志
• 通讯作者: 西田 健志

Liver nodules of TSOD mice might have similar characteristics to human hepatocellular carcinoma not only morphologically but also genetically

TSOD小鼠的肝结节可能与人类肝细胞癌不仅在形态上而且在基因上具有相似的特征

• 发表时间: 2014
• 作者: 志賀真理;下村英毅;西山紋惠;谷澤隆邦;荒田晶子;金津嘉徳;金津嘉徳;Hideki Hatta;八田 秀樹;八田 秀樹;藤澤良秀;西田 健志
• 通讯作者: 西田 健志