抗癌剤ダカルバジンによる骨髓毒性予見のための臨床的指標に関する薬物動態学的検討

抗癌药达卡巴嗪骨髓毒性预测临床指标的药代动力学研究

• 批准号: 19923062
• 负责人: 山形 真一
• 金额: $ 0.64万
• 依托单位: Chiba University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Scientists
• 财政年份: 2007
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2007 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19923062/
• 关键词: 抗がん薬; 薬物動態; 個別化

【目的】プロドラッグ型抗癌薬ダカルバジン(DTIC)の効果・毒性に関する患者間差を解消する投与方法を開発することを最終目的として,DTICおよびAICの薬物動態(PK)が,DTICによる骨髄毒性(BMtox)を予見する指標としての可能性に関して検討した。【実験方法】全ての実験は,DTICの活性化酵素であるCYP1Aの活性を数段階に調節したラットを用いて行なった。【実験結果】検討項目1:CYP1AがDTICおよびAICのPK規定因子であるか否かに関する検討;この検討は,DTICの全身クリアランス(CLsys)が飽和しない低用量で行なった。a)DTICのPKへのCYP1A活性の影響;CYP1A活性の上昇に伴い,半減期(T1/2)の短縮,AUC,MRTの低下が観察された。また,尿中排泄量(Uex)も低下した。b)AICのPKへのCYP1Aの影響;CYP1A活性の上昇に伴いAUCは増大した。T1/2,MRTおよび尿中排泄量は,完全にはCYP1A活性に依存性は示さなかったが上昇傾向を認めた。以上のa)およびb)の結果とDTICの毒理機序を考慮し,DTICおよびAICのAUCおよびUexとBMtoxとの関連について検討した。検討項目2:DTICによるBMtoxの予見指標候補に関する検討;この検討は,DTICやAICのPKとBMtoxを直接比較する為に,DTICの投与量に,十分に骨髄有核細胞数(BMCC)の減少を示す高用量を採用した。DTICおよびAICのPK変数とBMCCの相関分析;DTICのAUCとBMCCには有意な相関は認められなかった。一方,DTICのUexとBMCCには正の相関が認められた。AICのAUCおよびUexともに,BMCCとの間には負の相関が認められた。【考察】本研究において,DTICおよびAICとも,そのCLsysが飽和しないことを前提に,DTICによるBmtoxを予見する臨床的指標として,DTICおよびAICのAUCやUexが有望であると考えられた。

目的：为了开发一种用于解决前药抗癌药物dacarbazine（DTIC）的影响和毒性的管理方法，我们研究了DTIT和AIC的药代动力学（PK）作为预测DTIT引起的髓毒性（BMTOX）的指标。 [实验方法]所有实验均使用具有几个CYP1A活性的大鼠，即DTIT的激活酶。 [实验结果]项目1：检查CYP1A是否是DTIT和AIC的PK决定因素；这项研究是以低剂量进行的，其中DTIT的全身清除率（CLSY）未饱和。 a）CYP1A活性对DTIC PK的影响； CYP1A活性增加了半衰期（T1/2），AUC和MRT的缩短。尿液排泄量（UEX）也减少。 b）CYP1A对AIC PK的影响； AUC随CYP1A活性的增加而增加。 T1/2，MRT和尿液排泄并不完全取决于CYP1A活性，但有一个向上的趋势。考虑到上面的a）和b）的结果以及DTIT的毒性机制，研究了AUC与UEX和AIC的BMTOX之间的关系。项目2：DTIT考虑BMTOX的候选预测指标；这项研究采用了高剂量，该剂量表明DTIT剂量中骨髓核细胞（BMCC）的数量足以直接比较DTIC和AIC的PK。 BMCC与DTIT和AIC中PK变量的相关性分析；在DTIT中，AUC和BMCC之间未观察到显着的相关性。另一方面，在DTIT的UEX和BMCC之间观察到正相关。与BMCC的AIC和UEX之间观察到负相关。 [讨论]在这项研究中，假设DTIT和AIC的CLSY都不饱和，DTIC和AIC的AUC和UEX被认为是有望作为预测DTIT引起的BMTOX的临床指标。