精神分裂病治療の問題点とチトクロームP450

精神分裂症治疗和细胞色素 P450 的问题

基本信息

批准号：
10770496
负责人：
渡辺実
金额：
$ 1.09万
依托单位：
St. Marianna University School of Medicine
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
财政年份：
1998
资助国家：
日本
起止时间：
1998 至 1999
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-10770496/
关键词：
haloperidol pharmacokinetics dexamethasone erythromycin CYP3A

项目摘要

ブチロフェノン誘導体のブロムペリドール(BP)はハロペリドール(HP)類似薬で、抗精神薬として臨床的に広く用いられている。これまでにHPの代謝にチトクロームP450(CYP)3Aが関与することを明らかにしたが、BPの代謝に関与するCYP分子種は特定されていない。BPはHP同様に、酸化的脱アルキル化を受け、4-フルオロベンゾイルプロピオン酸(以下FBPA)へ代謝される。今回は、BPの代謝に関与するCYP分子種を同定し、in vivoにおけるその分子種活性の変化が、実際にBPの体内動態に影響するかについて検討した。その結果、BPの酸化的脱アルキル化反応はCYP3Aによってのみ触媒されることが明らかになった。そこで8週齢の雄性Sprague-Dawley系ラットを用い、BP(0.5mg/kg,i.v.)の体内動態に対するCYP3Aの阻害剤であるエリスロマイシン(100mg/kg/day 7日間)とCYP3Aの誘導剤であるデキサメサゾン(80mg/kg/day 2日間)の影響について検討した。CYP3Aの阻害剤であるエリスロマイシン前処置でBPの血中からの消失が遅れ、またCYP3Aの誘導剤であるデキサメサゾン処置によってBPの血中からの消失が早くなった。BPの半減期を求めたところ、コントロール2.4時間、エリスロマイシン前処置群3.3時間、デキサメサゾン前処置群1.4時間となり、CYP3A活性の変動によりBPの体内動態が影響を受けることが示された。

溴哌啶醇（BP）是一种丁酰苯衍生物，是一种与氟哌啶醇（HP）类似的药物，在临床上广泛用作抗精神病药。尽管已揭示细胞色素P450 (CYP) 3A参与HP代谢，但参与BP代谢的CYP分子种类尚未确定。与HP一样，BP经历氧化脱烷基化并代谢为4-氟苯甲酰丙酸（以下简称FBPA）。在本研究中，我们鉴定了参与 BP 代谢的 CYP 分子种类，并研究了这些分子种类体内活性的变化是否实际上影响 BP 的药代动力学。结果表明，BP的氧化脱烷基化仅由CYP3A催化。因此，我们使用 8 周龄雄性 Sprague-Dawley 大鼠，测试了红霉素（100 mg/kg/天，持续 7 天）、CYP3A 抑制剂和 CYP3A 诱导剂对 BP 药代动力学（0.5 mg/kg，静脉注射）的影响。研究了地塞米松（80mg/kg/天，持续 2 天）的作用。用CYP3A抑制剂红霉素预处理，延迟了BP从血液中的消除，而用CYP3A诱导剂地塞米松治疗，加速了BP从血液中的消除。测定BP的半衰期时，对照组为2.4小时，红霉素预处理组为3.3小时，地塞米松预处理组为1.4小时，表明BP的药代动力学受到CYP3A活性变化的影响。