The gut-renal axis in diabetic nephropathy mediated by segmented filamentous bacteria

分节丝状菌介导的糖尿病肾病肠肾轴

• 批准号: 22K17768
• 负责人: 加藤 俊祐
• 金额: $ 2.83万
• 依托单位: Akita University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K17768/
• 关键词: 腸内細菌; 糖尿病腎症; 腎臓; 糖尿病

我々は糖尿病腎症感受性であるKK/TaのIns2Akita （KK/Ta-Akita）マウスにおいてGLP-1受容体作動薬が糖尿病腎症を改善させることと、GLP-1受容体作動薬が神経系を介した新しい機序で腸内細菌叢を変化させることを報告してきた。研究過程で、KK/Ta-AkitaマウスではC57BL/6のそれと比較して「セグメント細菌」量が増加しており、腎症の感受性と相関することを見出した。セグメント細菌は宿主の回腸上皮細胞に一端を「挿入」して生着し、免疫機構（Th17細胞の活性化）へ影響を与えるユニークな細菌である。我々はKK/Ta-Akitaマウスの糖尿病腎症の発症、進展もしくはGLP-1受容体作動薬による腎保護効果にセグメント細菌が関わる可能性を想定した。本研究により「腸腎連関」機構が明らかになれば、腸内細菌への介入という新しい角度から糖尿病腎症の発症や進展を抑制する栄養食事指導や治療法開発の可能性が期待される。本研究では、①糖尿病腎症発症・進展にはセグメント細菌の増加が関連するか、②セグメント細菌は、腸管Th17細胞の活性化、腎臓へのTh17細胞の移行、腎臓でのIL-17の増加を介して、糖尿病腎症発症・進展に関与するか、③GLP-1受容体作動薬はセグメント細菌と免疫系の制御を介して、糖尿病腎症の改善に寄与するか、という3つの仮説を検証する。令和4年度はC57BL/6-WT 、C57BL/6-Akita 、KK/Ta-WT、KK/Ta-Akitaマウスのそれぞれにおいて、GLP-1RA投与有無による基礎的パラメータおよび・便・組織を採取した。Th17細胞の検討はBD FACS MelodyTM Cell Sorterを使用することで解析する予定であり、現在予備的検討を進めている。

我们证明 GLP-1 受体激动剂可改善易患糖尿病肾病的 KK/Ta Ins2Akita (KK/Ta-Akita) 小鼠的糖尿病肾病。我们报道了肠道菌群通过一种新机制发生变化。在研究过程中，我们发现KK/Ta-Akita小鼠的“节段细菌”数量比C57BL/6小鼠增加，这与肾病的易感性相关。分段细菌是一种独特的细菌，其一端“插入”宿主的回肠上皮细胞并植入，影响免疫系统（Th17细胞的激活）。我们假设节段细菌可能参与 KK/Ta-Akita 小鼠糖尿病肾病的发病和进展，或参与 GLP-1 受体激动剂的肾脏保护作用。如果通过这项研究阐明“肠肾联动”机制，有望从干预肠道细菌的新角度制定营养膳食指导和抑制糖尿病肾病发病和进展的治疗方法。在这项研究中，我们研究了（1）节段细菌的增加是否与糖尿病肾病的发病和进展相关，以及（2）节段细菌是否与肠道 Th17 细胞的激活、Th17 细胞向肾脏的迁移、我们测试了三个假设：(3) GLP-1 受体激动剂是否通过控制节段细菌和免疫系统有助于改善糖尿病肾病。在 2020 财年，从给予和不给予 GLP-1RA 的 C57BL/6-WT、C57BL/6-Akita、KK/Ta-WT 和 KK/Ta-Akita 小鼠中收集基本参数、粪便和组织。我们计划使用BD FACS MelodyTM细胞分选仪分析Th17细胞，目前正在进行初步研究。