炎症性シグナルによるMSCの免疫疲弊メカニズム解明と組織破壊抑制療法の開発

阐明炎症信号引起的 MSC 免疫耗竭机制并开发抑制组织破坏的疗法

• 批准号: 22K17138
• 负责人: 田頭 龍二
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Okayama University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K17138/
• 关键词: 間葉系幹細胞; マクロファージ; 免疫疲弊; サイトカイン

慢性の歯周病やインプラント周囲炎の病態が自己免疫疾患の性質を多分に含んでいることが知られるようになったが，炎症が慢性化し，自己破壊が生じるメカニズムはいまだ解明されていない. 我々はこれまでに，全身性強皮症などの自己免疫疾患では，炎症性サイトカインストームの中にある内在性間葉系幹細胞(MSCs)の抗免疫・抗炎症作用が著しく低下するとともに，重篤な骨粗鬆症様症状を呈することを発見し(Akiyama and Chen et al., 2012, 2015)，歯周病やインプラント周囲炎における 歯槽骨破壊の進行も，局所におけるMSCsの機能不全に起因するのではないかと推測した.自己免疫疾患におけるMSCsの免疫調節能の低下は，継続的な炎症性刺激によって免疫調節能が発揮されなくなる「免疫疲弊」の状態である可能性が強く疑われるものの，炎症性サイトカインがどのようにしてMSCsの免疫疲弊を誘発するのか，その分子メカニズムは全く明らかにされていない. MSCsの免疫疲弊を解除し，再度免疫調節能が活性化されれば，炎症による組織破壊を抑制し，組織再生を促進させることになる. そこで本研究では，in vivoやin vitroの炎症性サイトカイン刺激モデルを駆使し，炎症性サイトカインによるMSCsの免疫疲弊誘導メカニズムを解明する. その免疫疲弊を生物学的に解除することで，歯周病やインプラント周囲炎における免疫トレランス再獲得と組織破壊を抑制する治療法の開発を目指す.MSCs免疫疲弊の分子メカニズムを明らかにするために1型マクロファージの産生する炎症性サイトカインであるTnf-αと共培養した間葉系幹細胞と，共培養しない間葉系幹細胞の遺伝子発現をRNA-seqを行い, 現在解析中である.

尽管现在已知慢性牙周病和种植体周围炎的病理具有许多自身免疫性疾病的特征，但炎症转为慢性并发生自我毁灭的机制尚未阐明。我们之前已经证明，在系统性硬化症等自身免疫性疾病中，参与炎症细胞因子风暴的内源性间充质干细胞（MSC）的抗免疫和抗炎作用显着降低，他们发现骨质疏松症与骨质疏松症有关。类似症状的发生（Akiyama and Chen et al., 2012, 2015），并且它与牙周病和种植体周围炎有关。我们推测牙槽骨破坏的进展也可能是由于间充质干细胞的局部功能障碍所致。自身免疫性疾病中间充质干细胞的免疫调节能力下降是由于持续的炎症刺激导致间充质干细胞无法发挥其免疫调节能力。人们强烈怀疑MSCs可能处于“免疫耗竭”状态，但炎症细胞因子诱导MSCs免疫耗竭的分子机制尚未完全阐明。如果MSCs的免疫耗竭得到缓解，免疫调节能力重新激活，炎症引起的组织破坏就会受到抑制，促进组织再生，我们将利用刺激模型阐明炎症细胞因子诱导MSCs免疫耗竭的机制。通过从生物学角度解决这种免疫耗竭问题，我们的目标是开发一种治疗方法，使牙周病和种植体周围炎重新获得免疫耐受并抑制组织破坏。 阐明间充质干细胞免疫耗竭的分子机制，对间充质干细胞中的基因表达进行RNA-seq分析目前正在与 1 型巨噬细胞产生的炎症细胞因子 Tnf-α 以及未共培养的间充质干细胞进行共培养。