ファーストインクラス低分子化合物を用いるシェーグレン症候群治療の新戦略

使用一流的小分子化合物治疗干燥综合征的新策略

• 批准号: 22K17016
• 负责人: 宮嵜 亮
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: Kagawa University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K17016/
• 关键词: 形質細胞様樹状細胞; シェーグレン症候群; ファーストインクラス低分子化合物

形質細胞様樹状細胞 (pDC)は、微生物あるいは自己の核酸により活性化されると、極めて多 量のI型インターフェロン(IFN)を産生する。このI型IFN産生は、ウイルスなどの感染時に防御 反応として働く一方で、全身性エリテマトーデス(SLE)、およびシェーグレン症候群(SS)などの自己 免疫疾患では病態形成にかかわっている。pDCのI型IFN産生を誘導するメカニズムが明らかに されてきた。Toll様受容体(TLR7, TLR9)が核酸を認識し、その情報が細胞内シグナル伝達分子 (MyD88, IKKαなど)を介し、転写因子(IRF-7, NFATC3)の活性化を誘導することで、I型IFN 遺伝子の転写が始まる。申請者の共同研究者は、pDCに強く発現するEtsファミリー転写因子 Spi-Bが、IRF-7によるI型IFN遺伝子の転写活性化を、相乗的に増強することを明らかにした。 申請者は、Spi-Bによる転写活性の増強メカニズムを詳細 に解析し、Spi-Bと転写コアクチベーターp300の結合が、 転写活性の増強作用に関わることを明らかにした。in vitroで分化誘導した樹状細胞を用い、TLR7あるいはTLR9刺激を行った時のIFN- α、およびIL-12p40産生が、低分子化合物を含む条件で低 下することを見出している。

当通过微生物或核酸激活时，体细胞（PDC）会产生极量的I型干扰素（IFN）。这种类型的IFN产生在感染期间（例如病毒）起作用，但参与了自我免疫性疾病（例如全身性Elitematodes（SLE）和Shaglen综合征（SS））中的鉴定形成。揭示了诱导PDC类型IFN产生的机制。 Toll-SAMA受体（TLR7，TLR9）识别核酸，并且通过通过细胞内信号传输分子（例如MyD88，IKKα）通过信息诱导转移因子（IRF-7，NFATC3）的振兴来诱导信息。 IFN基因的转移开始。申请人的共同研究者透露，在PDC中强烈表达的ETS家族转移因子SPI-B将通过IRF-7增加IFN基因的转录。 申请人分析了增强SPI-B转移活性的机制，并指出SPI-B和转录核心激活剂p300的结合重新安置为增强转移活性的能力。它发现，当使用已在体外划分的树突细胞进行TLR7或TLR9刺激时产生IFN-和IL-12P40，并且在含有低分子化合物的条件下降低了IL-12P40的产生。