CD39に着目した膀胱癌の腫瘍免疫微小環境の解明

以CD39为中心阐明膀胱癌的肿瘤免疫微环境

• 批准号: 22K16823
• 负责人: 村上 哲史
• 金额: $ 3万
• 依托单位: Keio University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K16823/
• 关键词: 膀胱癌; CD39; 腫瘍内不均一性; 腫瘍免疫微小環境

筋層非浸潤膀胱癌に対しては古くから免疫療法であるBCG膀胱内注入療法が行われており、最近では転移性膀胱癌に対して免疫チェックポイント阻害薬が臨床応用された。このように膀胱癌と癌免疫は密接に関係するが、筋層非浸潤膀胱癌においてはBCG治療への抵抗性が喫緊の課題であり、転移性膀胱癌に対する免疫チェックポイント阻害薬も奏効率は20%程度に留まる。応募者は、細胞膜酵素であるCD39-アデノシン代謝を介した泌尿器がん免疫抑制機構の研究を進めている。本研究は、①包括的な腫瘍免疫微小環境におけるCD39不均一性を7重蛍光染色法で空間的に可視化し、シングルセルカウントできる最新の解析プラットフォーム「Vectra Polaris」を導入することで明らかにする、②マウス膀胱癌細胞株(MBT-2・MBT-2 variant)を用いたマウス膀胱腫瘍正所性モデル及び肺転移モデルを作製し、癌細胞や宿主由来の免疫細胞の免疫応答を観察し、CD39発現がBCG療法や抗PD-1/PD-L1治療の効果に関連しているかどうかを検討する、③CD39依存性の膀胱癌サブクラス分類に対して次世代シークエンスを用いた遺伝子解析「PleSSision-Rapid・PleSSision-Exome」を適用することで、CD39発現や関連する腫瘍免疫微小環境に対するサロゲートマーカーの確立を行うことを目的とする。CD39は次世代免疫チェックポイント阻害剤のターゲット分子として期待されており、研究成果は膀胱癌の枠組みを超えた癌免疫への波及効果が期待できる。

卡介苗膀胱注射疗法是一种免疫疗法，长期以来一直用于非肌层浸润性膀胱癌的治疗，而免疫检查点抑制剂最近也已应用于临床治疗转移性膀胱癌。如上所述，膀胱癌与癌症免疫密切相关，但对卡介苗治疗的耐药性是非肌层浸润性膀胱癌的一个紧迫问题，而免疫检查点抑制剂对转移性膀胱癌的缓解率仍保持在20%左右。申请人正在进行细胞膜酶CD39-腺苷代谢介导的泌尿系肿瘤免疫抑制机制的研究。本研究将：（1）通过使用7层荧光染色方法对肿瘤免疫微环境中的CD39异质性进行空间可视化，并引入可计数单细胞的最新分析平台“Vectra Polaris”，阐明综合肿瘤免疫微环境中的CD39异质性; , ②小鼠膀胱癌细胞株(MBT-2・MBT-2)我们使用小鼠变体（variant）创建了小鼠膀胱肿瘤原位模型和肺转移模型，并观察了癌细胞和宿主来源的免疫细胞的免疫反应③CD39依赖性膀胱癌。通过使用下一代测序的遗传分析“PleSSision-Rapid/PleSSision-Exome”进行亚类分类，我们的目标是建立CD39表达和相关肿瘤免疫微环境的替代标记。 CD39有望成为下一代免疫检查点抑制剂的靶分子，研究结果有望对膀胱癌以外的癌症免疫产生连锁反应。

项目成果

Single-Cell Phenotyping of CD73 Expression Reveals the Diversity of the Tumor Immune Microenvironment and Reflects the Prognosis of Bladder Cancer

CD73表达的单细胞表型揭示肿瘤免疫微环境的多样性并反映膀胱癌的预后

• DOI: 10.1016/j.labinv.2022.100040
• 发表时间: 2023
• 期刊: Laboratory Investigation
• 影响因子: 5
• 作者: Izawa Mizuki;Tanaka Nobuyuki;Murakami Tetsushi;Anno Tadatsugu;Teranishi Yu;Takamatsu Kimiharu;Mikami Shuji;Kakimi Kazuhiro;Imamura Takeshi;Matsumoto Kazuhiro;Oya Mototsugu
• 通讯作者: Oya Mototsugu