Development of therapeutic adaptation for blockade of NGF/TrkA binding-targeting therapy of CP/CPPS

开发针对 CP/CPPS 阻断 NGF/TrkA 结合靶向疗法的治疗适应性

• 批准号: 22K16825
• 负责人: 五十嵐 太郎
• 金额: $ 3万
• 依托单位: Jikei University School of Medicine
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K16825/
• 关键词: 前立腺炎; NGF; TrkA; ラット; 慢性前立腺炎; 骨盤痛症候群; 神経成長因子(NGF); Ｔrk受容体(TrkA); 非細菌性前立腺炎モデルラット

まずは今回の先行研究においてホルマリン誘発性前立腺炎モデルラットを用いてNGF、BDNFの各Trkとの結合を非選択的Trk阻害薬（GNF 5837)の経口投与を行うことで評価した。【方法】8 -9週齢の雄SD ラットを①Sham群（非モデルラットへ溶媒投与）、②対照群（前立腺炎モデルラットへ溶媒投与)、③治療群（前立腺炎モデルラットへ治療薬投与) の3群に分けた。モデルラット作製の18日後、非選択的Trk阻害薬（GNF 5837)またはその溶媒を1日1回、10日間連続で経口投与した。その後、覚醒下で膀胱内圧測定を施行した後に組織採取後、組織学的分析、リアルタイムPCRによるmRNAおよびELISA法による蛋白発現レベルを解析した。 【結果】治療群では無排尿性膀胱収縮と膀胱と前立腺におけるNGFおよびBDNFの蛋白発現量が対照群に比較して有意に低下し、Sham群とは差を認めなかった。また、対照群ではL6-S1 DRGにおける全てのTrk受容体サブタイプ(Trk A, B, C)とTRPV1のmRNAの発現量がSham群と比較して有意に増加したが、治療群では正常化した。【結論】NGFとBDNFと各々の高親和性受容体であるTrkAとTrkBの結合が引き起こす作用メカニズムは慢性前立腺炎患者で認められる膀胱刺激症状の治療の標的となり得ることが示唆された。2022年度は選択的TrkA阻害薬を2週間経口投与するラット群の治療効果を検証する予定であったが、ウクライナ・ロシア情勢の問題もあり選択的TrkA阻害薬の発注を行っているものの数カ月単位で入手が遅れていおり、こちらに関する研究が進んでいない状況である。

首先，在之前的研究中，我们使用福尔马林诱导的前列腺炎模型大鼠，通过口服非选择性 Trk 抑制剂（GNF 5837）来评估 NGF 和 BDNF 与每种 Trk 的结合。 [方法]将8-9周龄雄性SD大鼠分为1）假手术组（非模型大鼠给药）、2）对照组（前列腺炎模型大鼠给药）、3）治疗组（前列腺炎模型大鼠给药）。前列腺炎模型大鼠）将它们分为三组。模型大鼠产生后18天，口服非选择性Trk抑制剂（GNF 5837）或其载体，每天一次，连续10天。此后，在清醒条件下进行膀胱内压力测量，并进行组织收集，随后进行组织学分析以及通过实时PCR分析mRNA和通过ELISA分析蛋白质表达水平。 [结果]治疗组膀胱收缩情况以及膀胱和前列腺中NGF和BDNF蛋白表达水平较对照组显着降低，与Sham组相比无差异。此外，在对照组中，与 Sham 组相比，L6-S1 DRG 中所有 Trk 受体亚型（Trk A、B、C）和 TRPV1 的表达水平显着增加，但在治疗组中却正常化。 [结论]我们的结果表明，NGF和BDNF与其各自的高亲和力受体TrkA和TrkB结合引起的作用机制可能是治疗慢性前列腺炎患者膀胱刺激症状的靶点。 2022财年，我们原计划在一组大鼠中验证口服选择性TrkA抑制剂2周的治疗效果，但由于乌克兰和俄罗斯的情况，已经下了选择性TrkA抑制剂的订单，但然而，获得它已经推迟了几个月，而且这个课题的研究没有进展。