Role of endogenous parathyroid hormone-related protein (PTHrP) in finger formation.

内源性甲状旁腺激素相关蛋白（PTHrP）在手指形成中的作用。

• 批准号: 22K16781
• 负责人: 下出 孟史
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: Kindai University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K16781/
• 关键词: PTHrP; PTH; 骨格形成; 手指形成; 骨芽細胞; 間葉系幹細胞; 先天奇形; 手; 骨代謝

本研究では、副甲状腺ホルモン(PTH)と構造が類似し、PTHと共通の受容体(PTH/PTHrP受容体:PTHR1)を介して作用する副甲状腺ホルモン関連蛋白(PTHrP)の骨格、手指形成における役割を検討している。PTHrPとPTHR1、またその双方を、幼若骨芽細胞、成熟骨芽細胞、間葉系幹細胞特異的にノックアウトしたマウスを作製し、骨形成系細胞の異なる分化段階におけるPTHrPの役割を検討している。また、リガンド、受容体、双方をノックアウトした3種のマウスを比較することにより、リガンドとして作用するPTHrPのN末端部の機能だけでなく、受容体を介さない作用を持つ可能性のある、PTHrPの中間領域＋C末端の機能についても検討している。2022年度は、『成熟骨芽細胞特異的』PTHrP欠損マウス（PthrpOB-/-)、PTHR1欠損マウス（Pthr1OB-/-）、PTHrP+PTHR1欠損マウス(PthrpOB-/-;Pthr1OB-/-)の3種の解析を行い、Pthr1OB-/-マウスとPthrpOB-/-;Pthr1OB-/-マウスは、野生型マウスと比較して体格が小さく、大腿骨長の有意な短縮を認めることがわかった。一方で、『幼若骨芽細胞特異的』PTHrP遺伝子欠損マウス(Pthrpob-/-)、PTHR1欠損マウス(Pthr1ob-/-）、PTHrP+PTHR1欠損マウス(Pthrpob-/-;Pthr1ob-/-)の表現型の解析においては、3種のいずれのマウスも、野生型マウスより体格が小さく、大腿骨長の有意な短縮を認めた。これにより、成熟骨芽細胞におけるPTHR1のリガンドは、Osterix陽性幼若骨芽細胞に由来し、パラクリンにより作用する可能性が示唆された。なお、成熟/幼若骨芽細胞特異的にPTHrPやPTHR1を欠損させた6種のマウスにおいて、手指の形成異常は認めなかった。

这项研究检查了甲状旁腺激素相关蛋白（PTHRP）的作用，该蛋白具有与甲状旁腺激素（PTH）相似的结构，并且在骨骼和手指形成中通过PTH（PTH/PTHRP受体：PTHR1）共有的受体起作用（PTH/PTHRP受体：PTHR1）。我们创造了已从PTHRP和PTHR1中撞倒的小鼠，它们专门针对幼年成骨细胞，成熟成骨细胞和间充质干细胞，并研究了PTHRP在成骨细胞不同阶段的作用。此外，通过比较三只既敲除配体和受体的小鼠，我们不仅检查了PTHRP的N末端的功能，PTHRP充当配体的功能，而且还检查了PTHRP中间区域和PTHRP的C-末端的功能，这些功能可能具有受体介导的效应。 In 2022, we conducted three types of analyses: PTHrP-deficient mice (PthrpOB-/-), PTHR1-deficient mice (Pthr1OB-/-), and PTHrP+PTHR1-deficient mice (PthrpOB-/-;Pthr1OB-/-), and found that Pthr1OB-/- and PthrpOB-/- and Pthr1OB-/- mice were smaller in size than野生型小鼠，显示出明显的股骨长度缩短。另一方面，在分析“青少年成骨细胞特异性” PTHRP基因缺陷小鼠（PTHRPOB - / - ），PTHR1缺陷小鼠（PTHR1OB-/ - ）和PTHRP+PTHRP+PTHRP+PTHR1缺乏小鼠（PTHRPOB-/ - / - / - ; PTHRPTHAL1B YIEL-pTHAL1OB），三分之一的MICE，所有MICE，所有MICE，所有MICE，所有MICE，ALL-MICE，ALL-MICE，ALL-MICE，ALL-MICE，所有MICE，所有MICE，ALL-MICE，所有MICE，ALL-MICE，ALLICE，所有MICE）观察到股骨长度的显着缩短。这表明成熟成骨细胞中PTHR1的配体是从卵形阳性幼年成骨细胞中得出的，并且可以用旁分泌作用。另外，在成熟/少年成骨细胞中特别缺乏PTHRP或PTHR1的六只小鼠中，没有观察到手指的发育异常。

项目成果

骨格形成における副甲状腺ホルモン関連蛋白（PTHrP）の役割

甲状旁腺激素相关蛋白 (PTHrP) 在骨骼形成中的作用

• 发表时间: 2022
• 作者: Hayashi Y;Yimiti D;Sanada Y;Ding C;Omoto T;Ogura T;Nakasa T;Ishikawa M;Hiemori K;Tateno H;Miyaki S;Adachi N.;下出 孟史
• 通讯作者: 下出 孟史