Development of a new immunotherapy after hepatectomy using anti-inflammatory cytokines

使用抗炎细胞因子开发肝切除术后新的免疫疗法

• 批准号: 22K16535
• 负责人: 今岡 祐輝
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: Hiroshima University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2026-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K16535/
• 关键词: 肝臓内免疫; 炎症性サイトカイン; NK細胞; 肝切除; 肝内免疫; 肝細胞癌; IL-33

本研究の目的は「炎症サイトカインIL-33が、抗腫瘍活性の強いTRAIL (TNF-related apoptosis inducing ligand)発現NK細胞を低下させるメカニズムを解析する」ことである。肝臓内NK細胞は強力な抗腫瘍活性を持つが、門脈圧亢進に伴いその活性は低下し腫瘍再発の一因となっている。我々は門脈圧亢進が肝臓内NK細胞活性低下していることを見出した。この新知見をもとに、炎症性サイトカインIL-33制御が、門脈圧亢進状態の腫瘍再発を抑制しうる新規治療法となる可能性があり、臨床応用を展開するための研究基盤を確立することを将来の目的とする。門脈圧亢進症マウスモデルやヒト検体を用いて、炎症サイトカインIL-33が、抗腫瘍活性の強いTRAIL (TNF-related apoptosis inducing ligand)発現NK細胞を減弱させるメカニズムを解析し、肝内在性NK細胞へ与える影響を明らかにする。抗IL-33の腹腔内投与により門脈圧亢進症モデルのマウスでは、肝臓内NK細胞上のTRAIL発現低下を緩和した。また、肝内転移マウスモデル(Hepa1-6細胞脾臓内投与＋門脈右枝結紮モデル)を用いて、抗IL-33抗体を腹腔内投与の有無による腫瘍占拠率を評価したところ、抗IL-33抗体は肝臓内腫瘍占拠率の低下を認めた。今後、マウス肝灌流液より肝内在性NK細胞を採取し、TRAIL陽性NK細胞とTRAIL陰性NK細胞に分離し、mRNAを抽出し、マイクロアレイ解析を行う予定である。また、ヒト検体を用いたIL-33のNK細胞への効果を検証する予定である。抗IL-33抗体や抗炎症性サイトカインIL-37を用いることで、門脈圧亢進症が併存する肝癌患者や肝癌肝切除後患者、門脈塞栓術後患者を対象とした炎症性サイトカイン制御による免疫維持療法の新規開発に繋がると考えている。

这项研究的目的是“分析炎症细胞因子 IL-33 减少表达 TRAIL（TNF 相关凋亡诱导配体）的 NK 细胞数量的机制，TRAIL 具有很强的抗肿瘤活性。”肝内NK细胞具有很强的抗肿瘤活性，但其活性随着门静脉高压而降低，导致肿瘤复发。我们发现门静脉高压与肝内 NK 细胞活性降低有关。基于这一新知识，炎症细胞因子IL-33的调节有可能成为一种新的治疗方法，可以抑制门脉高压状态下的肿瘤复发，并为临床应用奠定了研究基础。我们利用门脉高压小鼠模型和人类标本，分析了炎症细胞因子 IL-33 减弱表达 TRAIL（TNF 相关凋亡诱导配体）的 NK 细胞的机制，阐明了其对细胞的影响。在门脉高压小鼠模型中，腹腔内给予抗IL-33可减轻肝内NK细胞TRAIL表达的减少。此外，使用肝内转移小鼠模型（Hepa1-6细胞脾内施用+右门静脉结扎模型），我们评估了腹腔内施用和不腹腔施用抗IL-33抗体的肿瘤占有率，结果显示抗体33的降低。肝内肿瘤占据。未来，我们计划从小鼠肝脏灌流液中收集肝NK细胞，将其分离为TRAIL阳性NK细胞和TRAIL阴性NK细胞，提取mRNA并进行微阵列分析。我们还计划利用人体标本验证 IL-33 对 NK 细胞的影响。通过使用抗IL-33抗体和抗炎细胞因子IL-37，我们的目标是控制合并门静脉高压的肝癌患者、肝癌肝切除术后患者以及门静脉栓塞术后患者的炎症细胞因子。这将导致新的免疫维持疗法的开发。

项目成果

Portal hypertension inhibits the antitumor effect of liver-resident NK cells through IL-33 signal

门脉高压通过IL-33信号抑制肝驻留NK细胞的抗肿瘤作用

• 发表时间: 2022
• 作者: Yuki Imaoka;Masahiro Ohira;Hideki Ohdan
• 通讯作者: Hideki Ohdan