神経―免疫クロストークによる肝再生制御機構の解明

通过神经免疫串扰阐明肝再生控制机制

• 批准号: 22K16544
• 负责人: 中本 修司
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: Kitasato University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K16544/
• 关键词: 肝再生; 血管新生; 神経ペプチド; 神経; 免疫

肝臓は再生能力の極めて高い臓器であり、肝障害時には肝細胞を分化・増殖させることで肝内の恒常性を維持する。しかしながら、肝細胞以外の肝血管系の再生メカニズムについては不明な点が多い。カルシトニン遺伝子関連ペプチド(CGRP, calcitonin gene-related peptide)は痛み刺激や炎症によって知覚神経より分泌される神経ペプチドである。これまでに我々はCGRPがマクロファージにおけるCGRP受容体のサブユニットである受容体活性調節タンパク質1(RAMP1, receptor activity modifying protein 1)を介して血管新生を増強して創傷治癒を促進することを見いだした。そこで本研究では、RAMP1シグナルを介した肝切除後の肝再生メカニズムを解明することを目的とした。野生型マウス(WTマウス)および遺伝子改変動物であるRAMP1欠損マウス(RAMP1-/-マウス)を用いて70%肝切除モデルを作製し実験を行った。肝切除後の肝重量・体重比(%)を調べたところ、術後5-7日目においてRAMP1-/-マウスはWTマウスよりも有意に低値を示し、肝再生の遅延を認めた。RAMP1シグナルは肝再生に重要な役割を果たしていることが分かった。そこで、CGRPの発現を免疫組織学的に検討した。その結果、CGRP陽性神経線維が門脈ならびに胆管周囲に分布していることが分かった。またRAMP1は常在性マクロファージであるクッパー細胞に発現した。さらにRAMP1の肝臓内発現は術後５日目と７日目に増加した。以上の結果から肝部分切除後の肝再生においてはRAMP1シグナルが関与する可能性が示唆された。結果から肝部分切除後の肝再生においてはRAMP1シグナルが関与する可能性が示唆された。

肝脏是一个极高的再生器官，如果发生肝疾病，它通过分化和增殖的肝细胞维持肝脏的恒定性质。但是，除肝细胞以外，还有许多未知的肝脏再生机制。降钙素基因相关肽（CGRP，降钙素基因相关肽）是由于疼痛刺激和炎症而导致感觉神经分泌的神经肽。迄今为止，我们发现CGRP发现CGRP通过RAMP1（RAMP1，受体活性修饰蛋白1）促进了血管的增加，这是CGRP受体子单位。因此，在这项研究中，目的是通过RAMP1信号去除肝后阐明肝脏再生机制。使用野生小鼠（WT小鼠）和一个缺陷的小鼠（RAMP1 - / - 小鼠）（一种遗传修饰的动物）创建了70％的肝脏去除模型。肝脏去除后对肝脏重量和体重比（％）的检查表明，在手术后5-7天，RAMP1 - / - 小鼠显着低于WT小鼠，并且肝脏再生延迟。事实证明，RAMP1信号在肝脏再生中起着重要作用。因此，通过免疫系统检查了CGRP的表达。结果，发现CGRP阳性神经纤维分布在门静脉和胆管周围。 RAMP1在巡洋舰细胞的清脆巨噬细胞中表达。此外，手术后的第5天和第7天，RAMP1的肝脏表达增加。以上结果表明，肝部分切除后肝脏再生可能涉及RAMP1信号。结果表明，在肝部分切除后，RAMP1信号可能与肝脏再生有关。