膵癌に於ける細胞接着因子クローディン7の分子生物学的役割と革新的治療の開発

细胞粘附因子claudin-7在胰腺癌中的分子生物学作用及创新疗法的开发

• 批准号: 22K16546
• 负责人: 奥井 紀光
• 金额: $ 2.83万
• 依托单位: Jikei University School of Medicine
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K16546/
• 关键词: クローディン７; 膵癌; 肝転移; 上皮間葉系転換; Claudin7

膵癌は腹部に発生する固形悪性腫瘍のうち最も悪性度が高い。局所進行膵癌の生存期間中央値は1年以下、遠隔転移を認める症例では3－6ヶ月と燦々たる状況である。FOLFIRINOX療法や分子標的薬剤を始めとする新規化学療法により生存期間の延長が得られているが治療効果はいまだ限定的で、膵癌に対する新たな治療標的分子の特定は急務である。肝転移を含む遠隔転移は膵癌の予後を規定する最大の因子である。化学療法施行中においても多臓器転移の出現や転移巣の急速増大などの急性増悪をしばしば経験する。血行性転移は原発巣における細胞相互の接着が解離→細胞外基質を分解する浸潤→血管内への接着・侵入→標的臓器への生着と増殖といった多段階のステップを経ると考えられており、中でも細胞間接着は転移機構の制御のキーとなる。近年、細胞間結合タンパクの一種であるクローディン（Claudin: CLDN）が種々の癌の増殖シグナル、転移機構に関与する可能性が示されているが、膵癌における機能は未解明である。膵癌の主たる再発形式である肝転移は、膵癌患者の治療成績を左右し、転移機構や抑制法の解明は社会からの高い要求がある。細胞接着因子であるCLDNが、転移の前段階である上皮間葉系転換（EMT）に関連している可能性は高い。先行研究では高悪性度の膵癌細胞株においてCLDN7の高発現を確認しており、臨床上の膵癌急性増悪にCLDNが関わっている可能性がある。本研究は、特にCLDN7がもつ膵癌転移、増悪シグナルに対するメカニズムを明らかにし、難治癌の代表格である膵癌に対して新たな治療標的分子の解明を行うことを目標とする。具体的には、膵癌の進展においてCLDN7の細胞悪性度に関わる分子生物学的役割を、EMT、細胞増殖シグナル、細胞周期の側面から明らかにする。また動物モデルを用いて、CLDNノックダウン膵癌細胞株の増殖抑制、化学療法抵抗性改善を検討する。

胰腺癌是腹部固体恶性肿瘤中最高的。局部晚期胰腺癌的中位生存期为一年或更短，如果允许远处转移，情况为3-6个月。生存期的扩展已通过新的化学疗法（例如Folfirinox疗法和分子靶向药物）扩展，但是治疗效果仍然受到限制，迫切需要识别胰腺癌的新治疗靶标分子。重塑转变（包括肝转移）是定义胰腺癌预后的最大因素。即使在执行化疗期间，他也经常经历急性加重，例如出现多个器官转移和转移的迅速增加。血肿转移经历了多个步骤，例如在核能巢中解散细胞→细胞外底物的入侵→血管内部的粘附 /入侵→靶器官中的生活和增殖。控制过渡机制。近年来，一种细胞间结合蛋白的Claudin（Claudin）可能参与了各种癌症生长信号和过渡机制，但胰腺癌的功能尚未阐明。肝脏搬迁是胰腺癌的主要复发形式，影响胰腺癌患者的治疗结果，并且阐明过渡机制和抑制法对社会的需求很高。 CLDN很有可能与转移的先前阶段（EMT）有关。提前研究，CLDN7已在高级别的胰腺癌细胞中得到证实，并且CLDN可能参与临床胰腺癌急性加重。这项研究阐明了CLDN7的胰腺癌过渡和加剧信号的机制，旨在阐明胰腺癌的新治疗靶分子，这是胰腺癌的代表。具体而言，在胰腺癌的进展中，从EMT，细胞增殖信号和细胞周期中揭示了与CLDN7细胞恶性肿瘤有关的分子生物学作用。使用动物模型，我们将考虑抑制CLDN敲低胰腺癌细胞的生长并提高化学疗法的耐药性。