糖・アミノ酸代謝シフトによる膵がん代謝制御機構の解明

通过糖/氨基酸代谢转变阐明胰腺癌代谢控制机制

• 批准号: 22K16537
• 负责人: 伊東山 瑠美
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: Kumamoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K16537/
• 关键词: 膵癌; 糖代謝; アミノ酸代謝; セリン; PHGDH; PGAM; 代謝; 代謝リモデリング

本研究の目的は、セリン代謝を軸とした代謝リモデリングを行うことにより膵癌がよりその悪性度を高めているという仮説の下、環境に適応する膵癌代謝異常をターゲットにした新たな治療法を開発することである。膵癌の5年生存率は未だ10%未満であり、あらゆる消化器癌の中でも最も予後不良である。通常膵癌は間質に富む腫瘍で、乏血性であるため、栄養や酸素の供給が十分ではないにも関わらず、浸潤・転移能が高く、臨床的にも術後再発リスクが高い。つまり過酷な腫瘍微小環境の中でも膵癌細胞は生存し、増殖すると言える。そのため、膵癌細胞は特有の代謝リモデリング機構を有していることが予想され、そのことが、膵癌が予後不良である一因と考えられる。申請者らは、非必須アミノ酸の一種であるセリンに特に着目した。セリンはがん細胞でグルタミンに次いで多く消費されるアミノ酸であることが報告されており、外的セリンを枯渇させるだけで抗腫瘍効果が得られるがん種が存在する一方で、膵癌は外的セリンの枯渇だけでは抗膵癌細胞は非必須アミノ酸の一種であるセリンの生合成を亢進することでその増殖能を加速させる可能性を見出し、セリン欠乏状態に陥った膵癌細胞が、その生合成酵素であるPHGDHの発現を誘導するメカニズムの一つを明らかにした。本研究ではマウスモデルを用いた生体レベルでの検証で、セリン欠乏状態における膵癌組織の中でのPHGDHの発現や腫瘍の増殖能に着目した実験を主に施行した。また膵癌患者の組織や血液サンプルを用いて、血中セリン濃度が腫瘍での生合成の亢進を反映している可能性を示唆し、今後バイオマーカーや予後予測因子としても有用である可能性について検証を行った。

本研究的目的是基于胰腺癌通过以丝氨酸代谢为中心的代谢重塑变得更加恶性的假设，开发针对适应环境的胰腺癌代谢异常的新治疗方法。胰腺癌的5年生存率仍低于10%，是所有胃肠道癌症中预后最差的。胰腺癌通常是一种基质丰富、贫血的肿瘤，因此即使缺乏足够的营养和氧气供应，也具有很高的侵袭和转移能力，临床上术后复发的风险很高。换句话说，胰腺癌细胞即使在恶劣的肿瘤微环境中也能存活和增殖。因此，胰腺癌细胞有望具有独特的代谢重塑机制，这被认为是胰腺癌预后不良的原因之一。申请人特别关注丝氨酸，一种非必需氨基酸。据报道，丝氨酸是癌细胞中仅次于谷氨酰胺的第二大消耗氨基酸，虽然有些癌症类型可以通过简单地消耗外部丝氨酸来获得抗肿瘤效果，但胰腺癌单独消耗丝氨酸并不能抑制抗胰腺癌细胞。我们发现了通过增强必需氨基酸丝氨酸的生物合成来加速其增殖能力的可能性，并研究了处于丝氨酸缺陷状态的胰腺癌细胞诱导生物合成酶PHGDH表达的机制。透露了一件事。在本研究中，我们针对胰腺癌组织中PHGDH的表达情况以及丝氨酸缺陷条件下肿瘤的生长潜力进行了实验，利用小鼠模型在生物学水平上验证了结果。此外，利用胰腺癌患者的组织和血液样本，我们认为血液丝氨酸浓度可能反映了肿瘤中生物合成的增加，并且它可能在未来作为生物标志物和预后因素进行了验证。