MMP14を阻害する新たな分子CLIC2をもとにした癌転移抑制剤の開発

基于抑制 MMP14 的新分子 CLIC2 开发癌症转移抑制剂

基本信息

批准号：
22K16445
负责人：
桑原淳
金额：
$ 3万
依托单位：
Ehime University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K16445/
关键词：
腫瘍遠隔転移ペプチド癌の浸潤・転移抑制

项目摘要

CLIC2は正常組織血管内皮細胞に特異的に発現しており、タイトジャンクションの維持に重要な働きをしていることを報告した(Ueno, Ozaki et al, Tissue Barriers, 2019)。肺転移モデルの原発巣、転移巣におけるRNA発現の比較からCLIC2が転移浸潤の抑制に関わり、さらにはCLIC2が正常組織や良性腫瘍が転移や浸潤を起こさない理由となっていると考えた。実際に、髄膜腫Grade IのCLIC2発現は特に高く、膠芽腫やGrade II 髄膜腫では低いことが判明、またCLIC2発現の高さはPFSの長さと正の相関をしていた。CLIC2はほとんど研究されておらず、特に腫瘍との関連では最も詳しい研究が我々の論文(Ueno, Ozaki et al, およびOzaki et al.論文)である。MMP阻害剤は、がんの遠隔転移や浸潤を抑制する薬物として非常に多くのものが開発されてきたが、結局、臨床応用に至ったものはまだ一つもない。MMP14も転移浸潤を抑制する上で、極めて優れた標的であることは理解されているが、その阻害剤は臨床応用には至っていない。CLIC2由来ペプチドは、少なくとも肝障害や腎障害は引き起こさないものと期待され、作用もMMP14に限局するため、画期的な新薬候補となるものと期待している。従来、良性腫瘍がなぜ転移浸潤しないのかよくわかっていなかった、さらに言えば、正常臓器・組織の細胞がなぜ、他処に転移していかないのか、よくわかっていなかった。CLICファミリーは、後生動物（多細胞生物）に広く保存されているため、生命現象の根幹に関わるものと想定されてきたが、その本質的な役割は不明のままであった。組織や器官の分化が生じて以降は、正常細胞はその場所にとどまる必要がある。

CLIC2在正常组织血管内皮细胞中特异性表达，并报告保持紧密的连接处很重要（Ueno，Ozaki等人，组织屏障，2019年）。认为肺转移模型中的RNA表达和转移巢中的RNA表达的比较被认为是Clic2参与抑制过渡浸润，而CLIC2是正常组织和良性肿瘤不会引起转移或浸润的原因。实际上，脑膜瘤I级具有特别高的CLIC2表达，并且发现胶状芽和II级脑膜瘤的较低，Clic2表达的高度对PFS的长度呈阳性。很少研究Clic2，与肿瘤有关的最详细的研究是我们的论文（Ueno，Ozaki等人和Ozaki等。） MMP抑制剂已被开发为一种抑制远处过渡和入侵癌症的药物，但最终没有临床应用。据了解，MMP14是抑制入侵转移的极好目标，但其抑制剂尚未达到临床应用。预计CLIC2衍生的肽至少不会引起肝脏损害或肾脏疾病，并且预计将是具有里程碑意义的新药候选者，因为该作用仅限于MMP14。过去，尚不清楚为什么良性肿瘤不浸润转移，更重要的是，尚不清楚为什么正常的器官和组织细胞不会移至其他地方。 Clic家族被广泛保存在后来的动物（多细胞生物）中，因此被认为与生命现象的核心有关，但其基本作用仍然未知。在组织和器官分化后，正常细胞必须留在那个地方。