糖尿病の発症と進展に性差が影響するメカニズムの解明

阐明性别差异影响糖尿病发病和进展的机制

• 批准号: 22K16432
• 负责人: 持田 曜弘
• 金额: $ 3万
• 依托单位: Juntendo University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K16432/
• 关键词: IAPP; オートファジー; 膵β細胞; 糖尿病; 糖尿病と性差; アンドロゲン; 性腺ホルモン

糖尿病の発症や進展に与える性差の影響は、モデル動物の検討や臨床的知見に基づいて古くから指摘されている。本研究においては、耐糖能異常の程度に顕著な性差が認められるhuman islet amyloid polypeptide （hIAPP）のトランスジェニックマウスおよび膵β細胞株を用いた検討により、性差が糖尿病の病態に与える影響とその分子メカニズムを解明し、その新規知見に基づいて新しい糖尿病治療法の創出を目指す。具体的には、まず性ホルモンがモデルマウスでの糖尿病発症に与える影響について検討を行う。そのためにhIAPP-Tgマウスの繁殖を行っている。さらに、hIAPPの蓄積による膵β細胞不全のモデルを培養細胞の系で構築し、性ホルモンがもたらす影響とそのメカニズムの解析を計画している。これまでに、hIAPPのモノマーおよびそのオリゴマー類似として6x hIAPPのコンストラクトを作製し、MIN6細胞において発現を確認した。この実験系では細胞内でオリゴマーが形成されることを確認したが、細胞のviabilityには明らかな影響を認めなかった。一方で、培地にこれらのペプチドを添加した場合はCaspase-3の活性化が確認された。さらに、rat IAPPのペプチド添加ではCaspase-3の活性化はみられなかった。以上から、培養細胞においては培地へのhIAPPのペプチド添加がその細胞傷害モデルとして適当であると考えられた。今後は、薬物的・遺伝学的な介入方法を検討し、性差が膵β細胞障害に与える影響を明らかにする。

长期以来，基于模型动物和临床发现，长期以来指出了性别差异对糖尿病发作和发育的影响。在这项研究中，我们使用转基因小鼠和胰腺β细胞系研究了人类胰岛多肽（HIAPP），在葡萄糖耐量的程度上具有显着性别差异，我们旨在阐明基于糖尿病及其分子机制病理学的性别差异的影响，并基于新的糖尿病来创建新的糖尿病。具体而言，我们将首先研究性激素对模型小鼠糖尿病发展的影响。因此，Hiapp-TG小鼠正在繁殖。此外，我们已经构建了由于培养细胞系统中Hiapp积累而导致的胰腺β细胞衰竭模型，并计划分析性激素及其机制的影响。到目前为止，已经作为HIAPP的单体及其低聚物类似物制备了6倍HIAPP的构建体，并且在MIN6细胞中已经证实了表达。该实验系统证实了在细胞中形成的低聚物，但未观察到对细胞活力的明显影响。另一方面，当将这些肽添加到培养基中时，确认了Caspase-3的激活。此外，当观察到肽添加大鼠iapp时，未观察到caspase-3的激活。从上面可以看出，在培养的细胞中，将HIAPP的肽添加到培养基中是细胞损伤的合适模型。将来，我们将检查药物和遗传干预方法，并阐明性别差异对胰腺β细胞损伤的影响。