糖尿病の発症と進展に性差が影響するメカニズムの解明

阐明性别差异影响糖尿病发病和进展的机制

• 批准号: 22K16432
• 负责人: 持田 曜弘
• 金额: $ 3万
• 依托单位: Juntendo University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K16432/
• 关键词: IAPP; オートファジー; 膵β細胞; 糖尿病; 糖尿病と性差; アンドロゲン; 性腺ホルモン

糖尿病の発症や進展に与える性差の影響は、モデル動物の検討や臨床的知見に基づいて古くから指摘されている。本研究においては、耐糖能異常の程度に顕著な性差が認められるhuman islet amyloid polypeptide （hIAPP）のトランスジェニックマウスおよび膵β細胞株を用いた検討により、性差が糖尿病の病態に与える影響とその分子メカニズムを解明し、その新規知見に基づいて新しい糖尿病治療法の創出を目指す。具体的には、まず性ホルモンがモデルマウスでの糖尿病発症に与える影響について検討を行う。そのためにhIAPP-Tgマウスの繁殖を行っている。さらに、hIAPPの蓄積による膵β細胞不全のモデルを培養細胞の系で構築し、性ホルモンがもたらす影響とそのメカニズムの解析を計画している。これまでに、hIAPPのモノマーおよびそのオリゴマー類似として6x hIAPPのコンストラクトを作製し、MIN6細胞において発現を確認した。この実験系では細胞内でオリゴマーが形成されることを確認したが、細胞のviabilityには明らかな影響を認めなかった。一方で、培地にこれらのペプチドを添加した場合はCaspase-3の活性化が確認された。さらに、rat IAPPのペプチド添加ではCaspase-3の活性化はみられなかった。以上から、培養細胞においては培地へのhIAPPのペプチド添加がその細胞傷害モデルとして適当であると考えられた。今後は、薬物的・遺伝学的な介入方法を検討し、性差が膵β細胞障害に与える影響を明らかにする。

基于模型动物研究和临床发现，性别差异对糖尿病发病和进展的影响早已被指出。在这项研究中，我们使用转基因小鼠和胰岛β细胞系的人胰岛淀粉样蛋白多肽（hIAPP），其在葡萄糖耐受不良程度方面表现出明显的性别差异，以研究性别差异对糖尿病病理学及其分子水平的影响。我们的目标是阐明其机制并根据这一新知识创建新的糖尿病治疗方法。具体来说，我们将首先检查性激素对模型小鼠糖尿病发病的影响。为此，我们正在培育 hIAPP-Tg 小鼠。此外，我们计划在培养细胞系统中构建因hIAPP积累导致的胰腺β细胞衰竭模型，并分析性激素的影响及其机制。到目前为止，我们已经创建了 6x hIAPP 构建体作为 hIAPP 的单体和寡聚体类似物，并证实了其在 MIN6 细胞中的表达。在该实验系统中，证实了细胞内形成了寡聚体，但没有观察到对细胞活力的明显影响。另一方面，当将这些肽添加到培养基中时，证实了Caspase-3的活化。此外，添加大鼠 IAPP 肽后未观察到 caspase-3 的激活。综上所述，认为向培养基中添加hIAPP肽作为培养细胞的细胞毒性模型是合适的。未来我们将考虑药理学和基因干预方法，阐明性别差异对胰腺β细胞损伤的影响。