GLP-1分泌に関する新規制御メカニズムの解明

阐明 GLP-1 分泌的新调控机制

基本信息

批准号：
22K16407
负责人：
三浦雅臣
金额：
$ 3万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K16407/
关键词：
GLP-1 SIRT1 腸管内分泌細胞糖尿病肥満症

项目摘要

SIRT1によるL細胞数制御の解明を目的とし、高脂肪食を負荷したVilKOマウス、Ngn3(Neurogenin3)KOマウス、SIRT1トランスジェニックマウスそれぞれの表現型を詳細に解析した。その結果、腸管上皮の内分泌前駆細胞の細胞周期の進行が、腸管内分泌細胞数とGLP-1分泌を規定する可能性が示唆された。そのメカニズムに関して、オルガノイド培養系を用いてSIRT1が内分泌前駆細胞においてβカテニン脱アセチル化を介して細胞周期を調節するという結果を得た。絶食下においても腸管のSIRT1が亢進することで、腸管内分泌細胞は減少する結果となり、SIRT1トランスジェニックマウスと同様の表現型が得られることが確認できた。L細胞の制御において、内分泌前駆細胞におけるNgnの活性亢進が重要であることが示唆されたため、内分泌細胞数やGLP-1分泌を増加させうる生物活性物質の探索を行った。具体的には、Neurogenin3のプロモーター領域をpGL4-lucベクターにつなぎ、HEK293細胞にトランスフェクションさせた細胞を用い、天然化合物ライブラリーの中からスクリーニングを行った。その結果、一部の物質において、Luciferase活性が顕著に高い物質、すなわちNeurogenin3を強力に活性化しうる物質が同定され、腸管内分泌細胞数を増加させうる物質の存在が示唆された。また、GLUTag細胞を用いたスクリーニングにより、GLP-1分泌を促進する物質の存在も示唆された。

为了阐明SIRT1对L细胞计数的调节，我们分析了Vilko小鼠，NGN3（Neurogenin3）KO小鼠的表型和SIRT1转基因小鼠的详细添加了高脂饮食。结果表明，肠上皮中内分泌祖细胞细胞的细胞周期进展可能定义肠分泌内分泌细胞和GLP-1分泌的数量。关于其机制，我们获得了SIRT1通过β-钙蛋白脱乙酰基使用类器官培养系统来调节内分泌祖细胞中细胞周期的结果。即使在禁食下，肠道SIRT1也会增加，从而导致肠内分泌细胞的降低，并证实可以获得与SIRT1转基因小鼠相似的表型。有人提出，内分泌祖细胞中NGN活性增加在L细胞的调节中很重要，因此我们搜索了可能增加内分泌细胞数量和GLP-1分泌的生物活性物质。具体而言，Neurogenin3的启动子区域连接到PGL4-LUC载体，并将转染到HEK293细胞中的细胞用于从天然化合物库中筛选。结果，鉴定出荧光素酶活性明显更高的物质，即可以强烈激活Neurogenin3的物质，这表明存在可以增加肠内分泌细胞数量的物质。使用谷格细胞进行筛查还表明存在促进GLP-1分泌的物质。

项目成果

期刊论文数量（3）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

SIRT1の腸管内分泌細胞における制御メカニズムの解明

阐明SIRT1在肠道内分泌细胞中的调节机制

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
内山奏;平田悠;野村和弘;Hendy Wijaya;谷口将之;北岡志保;古屋敷智之;小川渉;三浦雅臣　五十嵐正樹　中川佳子　磯谷亮輔　山内敏正;三浦雅臣　五十嵐正樹　中川佳子　磯谷亮輔　山内敏正;三浦雅臣　五十嵐正樹　中川佳子　磯谷亮輔　山内敏正
通讯作者：
三浦雅臣　五十嵐正樹　中川佳子　磯谷亮輔　山内敏正

NAD+依存性脱アセチル化酵素SIRT1の腸管内分泌細胞における役割の解明

阐明 NAD+ 依赖性脱乙酰酶 SIRT1 在肠道内分泌细胞中的作用

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
内山奏;平田悠;野村和弘;Hendy Wijaya;谷口将之;北岡志保;古屋敷智之;小川渉;三浦雅臣　五十嵐正樹　中川佳子　磯谷亮輔　山内敏正;三浦雅臣　五十嵐正樹　中川佳子　磯谷亮輔　山内敏正
通讯作者：
三浦雅臣　五十嵐正樹　中川佳子　磯谷亮輔　山内敏正

長寿遺伝子SIRT1の腸管における役割の解明と糖尿病治療への応用

阐明长寿基因SIRT1在肠道中的作用及其在糖尿病治疗中的应用