白血病のエピジェネティクス制御因子の変異によって生じる分子異常の解明

阐明白血病表观遗传调节因子突变引起的分子异常

• 批准号: 22K16320
• 负责人: 越智 陽太郎
• 金额: $ 3万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K16320/
• 关键词: 急性骨髄性白血病; コヒーシン; エピジェネティクス; 白血病

急性骨髄性白血病は予後不良の造血器腫瘍で、侵襲性の高い化学療法や造血幹細胞移植が根治的治療に用いられる。しかし、特に忍容性の低い高齢者においては、有効性のみならず安全性も高い新規治療法の開発が望まれる。本研究では、白血病に高頻度に認められるエピジェネティクス制御因子の遺伝子変異を標的とする腫瘍特異的治療の開発を目指し、分子病態の解明を行う。例えば、近年のゲノム解析により、骨髄性腫瘍の10-20％がコヒーシン複合体の遺伝子変異を有することが報告されている。我々はこれまでに、白血病におけるコヒーシン遺伝子変異が、染色体三次元構造の破綻や広範な転写異常をもたらすことで白血病の発症・進展を誘導することを報告した(Ochi et al., Cancer Discovery 2020)。以上の結果に立脚し、本研究ではコヒーシン変異腫瘍に対するエンハンサーや転写装置を標的とした治療薬の有効性と分子機序を検証する。また、コヒーシン遺伝子変異のほか、スプライシング遺伝子変異に対してもゲノム編集によるモデル化を行い、病態解明と治療開発を目指す。これまでにゲノム編集によって複数のエピジェネティクス遺伝子変異モデルを樹立したほか、複数の既存候補薬剤の有効性を検証した。白血病患者検体を免疫不全マウスに移植し、種々の遺伝子変異を有するPDX(患者腫瘍組織移植)モデルを作成した。また、遺伝子変異特異的な脆弱性の同定を可能とするCRISPRライブラリスクリーニングの実験系を構築・応用した。

急性髓样白血病是一种造血性肿瘤，预后不良，高度侵入性的化学疗法和造血干细胞移植用于自由基治疗。但是，尤其是在不容忍的老年人中，希望开发不仅有效而且安全的新疗法。这项研究旨在开发针对表观遗传调节剂基因突变的肿瘤特异性治疗方法，这些治疗在白血病中经常发现，并将阐明分子病理。例如，最近的基因组分析报道说，髓样肿瘤中有10-20％的粘合素复合物具有遗传突变。我们先前已经报道说，白血病中的粘着素基因突变通过引起染色体三维结构分解和广泛的转录异常来诱导白血病的发展和发育（Ochi等人，癌症发现2020）。基于上述结果，本研究检查了针对增强剂和转录装置的粘蛋白突变肿瘤的治疗剂的有效性和分子机制。除了粘蛋白基因突变外，还使用基因组编辑来建模剪接基因突变，以阐明病理和发展治疗。迄今为止，已经通过基因组编辑建立了多种表观遗传基因突变模型，并且已经验证了几种现有候选药物的有效性。将白血病患者标本植入免疫缺陷小鼠中，并创建了具有各种遗传突变的PDX（患者肿瘤组织植入）模型。此外，构建和应用了用于CRISPR库筛选的实验系统，该系统允许识别基因突变特异性脆弱性。

项目成果

コヒーシン遺伝子変異による白血病発症の分子機構

粘连蛋白基因突变导致白血病发生的分子机制

• 发表时间: 2023
• 作者: Shiroma H;Shiba S;Erawijantari PP;Takamaru H;Yamada M;Sakamoto T;Kanemitsu Y;Mizutani S;Soga T;Saito Y;Shibata T;Fukuda S;Yachida S;Yamada T.;越智陽太郎
• 通讯作者: 越智陽太郎

Molecular mechanism of leukemogenesis caused by cohesin mutations

粘连蛋白突变引起白血病发生的分子机制

• 发表时间: 2022
• 作者: Yotaro Ochi;Hiroshi I Suzuki;Seishi Ogawa
• 通讯作者: Seishi Ogawa

コヒーシン遺伝子変異によるMDS発症機構

粘连蛋白基因突变引起的MDS发病机制

• 发表时间: 2022
• 作者: Yotaro Ochi;Hiroshi I Suzuki;Seishi Ogawa;越智陽太郎
• 通讯作者: 越智陽太郎

Clonal evolution and clinical implications of genetic abnormalities in blastic transformation of chronic myeloid leukemia

慢性粒细胞白血病母细胞转化中遗传异常的克隆进化和临床意义

• 发表时间: 2022
• 作者: Yuki Yoshikawa;Ryo Nasuno;Hiroshi Takagi;Yotaro Ochi
• 通讯作者: Yotaro Ochi