イミキモド誘導性乾癬モデルにおけるストレス応答MAPキナーゼASK1の作用機序

应激反应MAP激酶ASK1在咪喹莫特银屑病模型中的作用机制

• 批准号: 22K16291
• 负责人: 長谷川 英哲
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: Tokyo Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K16291/
• 关键词: ASK1; 乾癬; イミキモド; AhR

2022年度は、Apoptosis signal-regulating kinase 1（ASK1）と芳香族炭化水素受容体（AhR）発現の相関性とTh17/Th22分化について検討した。① イミキモド（IMQ）誘導性乾癬のASK1欠損マウスの感受性と野生型でのASK1とAhR発現：5%IMQ含有ベセルナクリームを毎日塗布すると、野生型マウスに比べASK1欠損マウスで乾癬症状が増悪化するが、4日後の野生型およびASK1欠損マウスの皮膚を抗ASK1抗体を用いて免疫組織学的解析を行った。しかし、ASK1の染まりが悪く有棘層かもはっきりしなかった。そこで、次に、その皮膚組織の溶解液をウエスタンブロット解析を行うと、ASK1欠損皮膚では、ASK1とロリクリン発現が低下し、AhR発現が増強されていた。ところが、AhRの下流のシグナルであるシトクロムP450（CYP）1A1とNF-E2 p45-related factor 2 (Nrf2)の発現は、共に減少していた。CYP1A1が増強していれば、乾癬症状増悪化と一致したのだが、その意味はさらに検討中である。② 野生型およびASK1欠損マウスでのTh17/Th22分化：上記の乾癬を誘導した皮膚のRNAを抽出しRT-qPCR解析を行うと、IL-22やIL-17発現の増強が見られた。そこで、野生型およびASK1欠損マウス由来ナイーブCD4+T細胞を、AhRのリガンドFICZ有無の各種Th22およびTh17分化条件下で固相化抗CD3抗体+抗CD28抗体で刺激すると、ASK1欠損していると、特にFICZ有でのTh22分化条件下でIL-22産生が増加していることが、FACSを用いた細胞内サイトカイン染色解析と培養上清のELISA解析により示された。この時、ウエスタンブロット解析より、ASK1欠損細胞では、AhR発現が高かった。以上より、ASK1欠損していると、T細胞でのAhR発現が増強されIL-22産生が増加し、角化細胞の増殖が促進され乾癬が増悪化する可能性が示された。ASK1欠損角化細胞でのAhR発現亢進の意味についてはさらに検討中である。

在2022财年，我们研究了凋亡信号调节激酶1（ASK1）和芳香烃受体（AhR）表达与Th17/Th22分化之间的相关性。 ① ASK1 缺陷小鼠对咪喹莫特 (IMQ) 诱导的银屑病的易感性以及野生型中 ASK1 和 AhR 的表达：与野生型小鼠相比，每日使用含有 5% IMQ 的 Veselna 霜会加剧 ASK1 缺陷小鼠的银屑病症状。 4天后，使用抗ASK1抗体对野生型和ASK1缺陷型小鼠的皮肤进行免疫组织学分析。但ASK1染色较差，不清楚是否为棘层。然后，皮肤组织裂解物的蛋白质印迹分析显示，在 ASK1 缺陷的皮肤中，ASK1 和 loricrin 表达降低，而 AhR 表达增强。然而，AhR 下游信号细胞色素 P450 (CYP) 1A1 和 NF-E2 p45 相关因子 2 (Nrf2) 的表达均下降。 CYP1A1 的增加与银屑病症状的增加一致，但其含义仍在研究中。 ②野生型和ASK1缺陷小鼠的Th17/Th22分化：从诱发银屑病的皮肤中提取RNA并进行RT-qPCR分析时，观察到IL-22和IL-17的表达增强。因此，当在存在或不存在AhR配体FICZ的情况下，在各种Th22和Th17分化条件下用固定化抗CD3抗体+抗CD28抗体刺激源自野生型和ASK1缺陷小鼠的初始CD4 + T细胞时，我们发现它们缺乏 ASK1。使用 FACS 的细胞内细胞因子染色分析和培养上清液的 ELISA 分析表明，在 Th22 分化条件下，特别是在 FICZ 存在的情况下，IL-22 的产量增加。此时，Western blot分析显示ASK1缺陷细胞中AhR表达较高。上述结果表明，ASK1缺陷可能增强T细胞中AhR的表达，增加IL-22的产生，促进角质形成细胞增殖，使银屑病恶化。 ASK1 缺陷的角质形成细胞中 AhR 表达增加的意义正在进一步研究中。

项目成果

Conditioned medium of immortalized stem cells from human exfoliated deciduous tooth exhibit protective effect on the peripheral neuropathy of experimental autoimmune neuritis.

人脱落乳牙永生干细胞条件培养基对实验性自身免疫性神经炎周围神经病变具有保护作用。

• 发表时间: 2022
• 作者: Sakamoto E;Hasegawa H;Katahira Y;Miyakawa S;Watanabe A;Mizoguchi I;Yoshimoto T.
• 通讯作者: Yoshimoto T.

Upregulation of CD86 and IL-12 by rhododendrol in THP-1 cells cocultured with melanocytes through ROS and ATP

杜鹃醇通过 ROS 和 ATP 上调与黑素细胞共培养的 THP-1 细胞中的 CD86 和 IL-12

• DOI: 10.1016/j.jdermsci.2022.12.012
• 发表时间: 2022
• 期刊: Journal of Dermatological Science
• 影响因子: 4.6
• 作者: Katahira Yasuhiro;Sakamoto Eri;Watanabe Aruma;Furusaka Yuma;Inoue Shinya;Hasegawa Hideaki;Mizoguchi Izuru;Yo Kazuyuki;Yamaji Fumiya;Toyoda Akemi;Yoshimoto Takayuki
• 通讯作者: Yoshimoto Takayuki

Protective effects of conditioned media of immortalized stem cells from human exfoliated deciduous teeth on pressure ulcer formation.

• DOI: 10.3389/fimmu.2022.1010700
• 发表时间: 2022
• 期刊: FRONTIERS IN IMMUNOLOGY
• 影响因子: 7.3
• 作者: Katahira, Yasuhiro;Murakami, Fumihiro;Inoue, Shinya;Miyakawa, Satomi;Sakamoto, Eri;Furusaka, Yuma;Watanabe, Aruma;Sekine, Ami;Kuroda, Masahiko;Hasegawa, Hideaki;Mizoguchi, Izuru;Yoshimoto, Takayuki
• 通讯作者: Yoshimoto, Takayuki

Chemical- and Drug-Induced Allergic, Inflammatory, and Autoimmune Diseases Via Haptenation.

• DOI: 10.3390/biology12010123
• 发表时间: 2023-01-12
• 期刊: Biology
• 影响因子: 4.2