皮膚移植片対宿主病におけるレジデントメモリーT細胞の病態進展・維持機構の解明

阐明植皮抗宿主病中常驻记忆T细胞的病理发展和维持机制

• 批准号: 22K16276
• 负责人: 久保田 典子
• 金额: $ 3万
• 依托单位: University of Tsukuba
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K16276/
• 关键词: レジデントメモリーT細胞; メモリーT細胞; 移植片対宿主病; 自己免疫疾患; CD8T細胞

申請者は昨年度、皮膚移植片対宿主病（GVHD）において、角化細胞を標的とするメモリーT細胞が、皮膚組織中にてレジデントメモリーT細胞（TRM）として留まるのか、またTRMが皮膚GVHDの慢性化や増悪に関与するのかを解明する研究を行った。まず、GVHD様自己免疫性皮膚粘膜疾患誘導モデルマウスにおける、皮膚でのTRMの動態を解析した。keratin 14 promoter-membrane ovalbumin transgenic（K14-mOVA Tg）マウスにGFPが組み込まれたOVA特異的CD8 T細胞(OT-I細胞)を移入しGVHD様皮膚症状を惹起させ、FACSにて経時的にマウス耳介皮膚組織中のOT-I細胞を解析したところ、OT-I細胞数は移入後8日目に最大になるが、その後も一部は皮膚に残ることが分かった。さらに、皮膚に残ったOT-I細胞の多くがTRMに分化し、CD122を発現していることが分かった。このCD122はCD132と二量体を形成し、IL-15の受容体としてメモリーT細胞の生存と維持に関与していることが知られており、主にメモリーT細胞上に発現している。そこで次に、K14-mOVA Tgマウスに抗CD122抗体を投与し、皮膚GVHDの進展が抑制されるか否かを解析した。K14-mOVA TgマウスにOT-I細胞を移入し、皮膚にOT-I由来のTRMが増加し始める移入後7日目より抗CD122抗体を投与したところ、急性GVHD様の皮膚粘膜症状は軽快し、続いて起こる慢性GVHD様の線維化も抑制された。耳介皮膚組織中のOT-ITRMのFACS解析では、急性/慢性GVHD様皮膚粘膜症状を発症する移入後14日目と28日目において、いずれも抗CD122抗体を投与することでOT-ITRM数が減少していることが確認できた。

去年，申请人进行了一项研究，以确定靶向角蛋白细胞的记忆T细胞是否作为皮肤移植物抗宿主病（GVHD）的皮肤组织中的常驻记忆T细胞（TRM）以及TRM是否参与了慢性发育和加剧皮肤GVHD。首先，我们分析了诱导GVHD样自身免疫性粘膜疾病的模型小鼠中TRM的动力学。角蛋白14启动子膜卵形蛋白转基因（K14-mova Tg）小鼠用掺入其中的GFP的OVA特异性CD8 T细胞（OT-I细胞）转移，以引起GVHD样皮肤症状。当使用FACS（小鼠耳膜皮肤组织中的OT-I细胞）分析OT-I细胞时，发现在转移后的第8天，将OT-I细胞的数量最大化，但此后有些保留在皮肤中。此外，发现皮肤中仍保留的许多OT-I细胞分化为TRM并表达CD122。该CD122与CD132形成一个二聚体，已知与记忆T细胞作为IL-15的受体的存活和维持，主要在记忆T细胞上表达。接下来，将K14-mova TG小鼠施用抗CD122抗体，以确定是否抑制了皮肤GVHD的进展。当将OT-I细胞转移到K14-MOVA TG小鼠中时，在转移后的第7天，抗CD122抗体对皮肤施用，当时OT-I-I-IDERD TRM开始增加时，急性GVHD粘膜症状会缓解，随后的慢性GVHD纤维也被抑制。 Aurileth皮肤组织中OT-ITRM的FACS分析证实，转移后第14和28天的OT-ITRM数量减少了，当开发出急性/慢性GVHD样粘膜症状时，这两种抗体均被给予抗CD122抗体。