先天性魚鱗癬の病態におけるリゾリン脂質の役割解明と新規治療標的への展開

阐明溶血磷脂在先天性鱼鳞病病理学中的作用并开发新的治疗靶点

• 批准号: 22K16260
• 负责人: 棚橋 華奈
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: Nagoya University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K16260/
• 关键词: 常染色体劣性先天性魚鱗癬; 表皮細胞分化; 表皮脂質異常

重症型魚鱗癬の多くの症例が含まれる、常染色体劣性先天性魚鱗癬（autosomal recessive congenital ichthyosis: ARCI）の病因遺伝子としてはABCA12, ALOXE3,ALOX12B,CYP4F22,PNPLA1,SDR9C7等の報告があり、表皮脂質、特にセラミド合成に関連する遺伝子の関与については少しずつ明らかになってきているが、表皮脂質の異常が魚鱗癬の臨床像を来すそのメカニズムについてはまだ不明な点が多く、根治療法も確立されていない。セラミドは表皮透過バリアの構成成分となるだけでなく、表皮における情報伝達をつかさどるメディエーターとしての役割もあることが明らかになってきているが、本研究では、近年皮膚や皮膚疾患に対する新しい機能も報告されてきているリゾリン脂質やその関連酵素、シグナル伝達経路について、ARCIの病態とへの関与を明らかにすることを目的とした。本年度は、当教室の保有する複数の種類のARCIマウスモデルについて、表皮脂質や皮膚および皮膚附属器の分化に関連する遺伝子および蛋白の発現についての解析、特に表皮におけるリゾリン脂質やその関連遺伝子および蛋白の発現について解析を進めている。また新規ARCI表皮モデル作成にも取り組み継続中である。本研究を通して表皮細胞の分化調節に関わる脂質メディエーターとしてのリゾリン脂質について、リゾリン脂質やその関連酵素、シグナル伝達経路がARCI の病態にもたらす役割について明らかにし、それらをターゲットとしたARCIの治療法開発に応用できる可能性がある。

常染色体隐性先天性鱼鳞病 (ARCI)（包括许多严重鱼鳞病病例）的致病基因包括 ABCA12、已有ALOXE3、ALOX12B、CYP4F22、PNPLA1、SDR9C7等的报道，与表皮脂质尤其是神经酰胺合成相关的基因的参与也逐渐变得清晰，其潜在机制仍有许多未知之处，并没有明确的说法。治疗已确定。人们已经清楚，神经酰胺不仅作为表皮渗透屏障的组成部分，还发挥着控制表皮信息传递的介质的作用，但在这项研究中，针对皮肤和皮肤疾病的新功能也得到了证实。本研究的目的是阐明溶血磷脂及其相关酶和信号转导途径在 ARCI 病理学中的参与。今年，我们将使用我们部门拥有的多种ARCI小鼠模型来分析与表皮脂质相关的基因和蛋白质的表达以及皮肤和皮肤附属器的分化，目前我们正在分析这些基因和蛋白质的表达。我们还在继续致力于创建新的 ARCI 表皮模型。通过本研究，我们将阐明溶血磷脂及其相关酶和信号转导通路在ARCI病理学中的作用，将溶血磷脂作为脂质介质参与表皮细胞分化的调节，并旨在开发针对ARCI的治疗方法有可能应用。