心不全関連遺伝子領域におけるエピジェネティックな転写制御機構の解明

阐明心力衰竭相关基因区域的表观遗传转录控制机制

基本信息

  • 批准号:
    22K16106
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 2.91万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
  • 财政年份:
    2022
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    2022-04-01 至 2025-03-31
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

高齢者の増加に伴い心不全患者がさらに増加する「心不全パンデミック」が予想され、心肥大期から心不全期への移行、非代償性心不全への進行プロセスの理解が、心不全の予防・治療に重要である。ヒストンの翻訳後修飾は、分子構造的に同一修飾部位において異なる修飾が同時に起きることは困難であるため1種類に限られる。そこで、本研究ではヒストンの同一修飾部位における翻訳後修飾の違いに着目し、ヒストンの同一修飾部位における翻訳後修飾と心不全関連遺伝子発現との関連性を解明して、心不全発症の新規治療標的の開発に繋がる基盤を構築する。本研究では心不全の発症スイッチにおけるヒストンの翻訳後修飾の関与について、特に、アセチル化とクロトニル化に着目して、心肥大期から心不全期に発現が変化する遺伝子領域におけるヒストン同一修飾部位のアセチル化とクロトニル化を網羅的に解析する。これにより、ヒストンの同一修飾部位におけるアセチル化とクロトニル化ならびに心不全関連遺伝子発現との関連性を解明して、心不全発症の新規バイオマーカーや治療標的の開発に繋がる基盤の構築を目的とする。当該年度に実施した研究では下記の研究成果を得た。C57/BL6Jマウスに大動脈縮紮術(TAC手術)を行い圧負荷誘導性の心肥大モデルマウスを作成し、心肥大期におけるヒストンの同一リジン残基にけるアセチル化修飾並びにクロトニル化修飾について検討した。また、ラット初代培養心筋細胞を用いて心筋細胞肥大時に同様の検討を行った。その結果、心筋細胞肥大時並びに心肥大時にH3K9のアセチル化並びにクロトニル化が亢進していた。以上のことから、ヒストンの翻訳後修飾ごとに異なる遺伝子の発現を調整している可能性が示された。
随着老年人口的增加,心力衰竭患者数量增加,预计将出现“心力衰竭大流行”,了解从心脏肥厚阶段向心力衰竭阶段转变以及进展为失代偿性心力衰竭的过程对于心力衰竭的预防和治疗具有重要意义。组蛋白的翻译后修饰仅限于一种类型,因为从分子结构上来看,不同的修饰很难在同一修饰位点同时发生。因此,本研究重点关注同一组蛋白修饰位点翻译后修饰的差异,阐明同一组蛋白修饰位点翻译后修饰与心力衰竭相关基因表达的关系,并鉴定为心力衰竭的发生奠定基础,促进发展。在本研究中,我们研究了组蛋白翻译后修饰在心力衰竭发作开关中的作用,特别关注乙酰化和巴豆酰化,并全面分析了巴豆酰化。通过这一点,我们的目标是阐明组蛋白同一修饰位点的乙酰化和巴豆酰化与心力衰竭相关基因表达之间的关系,并为开发新的生物标志物和治疗靶点奠定基础。心力衰竭。本年度进行的研究取得了以下研究成果。我们通过对 C57/BL6J 小鼠进行主动脉结扎(TAC 手术)创建压力超负荷诱导的心脏肥大模型小鼠,并研究心脏肥大过程中组蛋白中相同赖氨酸残基的乙酰化和巴豆酰化修饰。此外,在心肌细胞肥大期间使用原代培养的大鼠心肌细胞进行了类似的研究。结果表明,在心肌细胞肥大和心脏肥大过程中,H3K9乙酰化和巴豆酰化增强。这些结果表明组蛋白的翻译后修饰可能调节不同基因的表达。

项目成果

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专著数量(0)
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专利数量(0)

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