浸透圧応答遺伝子が潰瘍性大腸炎の腸管免疫に与える影響

渗透反应基因对溃疡性结肠炎肠道免疫的影响

• 批准号: 22K16054
• 负责人: 清島 亮
• 金额: $ 3万
• 依托单位: Keio University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K16054/
• 关键词: 潰瘍性大腸炎; 浸透圧; 浸透圧応答遺伝子; 腸管免疫

申請者らは粘膜微小環境の浸透圧変化によりtonicity-responsive enhancer-binding protein (tonEBP)をはじめとした浸透圧応答タンパクが上皮細胞ならびに間質に存在するマクロファージにおいて活性化することを見出し、かつその活性化が粘膜治癒過程と相関することを明らかにしてきた。本研究ではそれらの知見をさらに発展させ、潰瘍性大腸炎（ulceritive colitis, UC）腸管の粘膜治癒過程における浸透圧応答タンパクが腸管免疫および上皮再生に与える具体的な影響を明らかにし、粘膜治癒をエンドポイントとする新しいUC治療の開発を目標とするものである。UCマウスモデルであるデキストラン硫酸ナトリウム（DSS）誘発大腸炎モデルを用いて実験を進めた。その結果、腸管浸透圧上昇によりtonEBPが発現上昇、活性化するという現象を捉えることができた。浸透圧上昇の程度により上皮細胞と炎症性マクロファージとが異なるタイミングでtonEBP活性化を起こすことは非常に興味深く、両細胞における浸透圧応答タンパクの活性化が免疫応答にどう影響を与えるか、明らかにしたいと考えている。腸管オルガノイドを用いた実験では、培養液浸透圧を上げることで上皮細胞内tonEBP発現が活性化した。オルガノイドの増殖能が極端に落ちることも確認しており、浸透圧上昇後初期における上皮内の変化は上皮脱落に向かうマウスでの減少と矛盾しない結果であった。今後、マクロファージとの相互作用について検討していきたい。

申请人发现，渗透反应蛋白（如良性反​​应性增强剂结合蛋白（TONEBP））在上皮细胞中被激活，并且由于粘膜微环境的渗透性变化而存在于基质中的巨噬细胞中，并发现它们的活化与粘膜愈合的激活相吻合。这项研究进一步开发了这些发现，阐明了渗透反应蛋白在溃疡性结肠炎（UC）肠道粘膜愈合过程中对肠道免疫和上皮再生的特定作用，并旨在以粘膜愈合作为端点开发新的UC处理。使用硫酸钠（DSS）诱导的结肠炎的UC小鼠模型进行实验。结果，我们能够掌握由于肠渗透压增加而增加和激活的现象。非常有趣的是，由于渗透压的升高程度，上皮细胞和炎症性巨噬细胞在不同的时机上激活Tonebp，我们想澄清两个细胞中渗透反应蛋白的激活如何影响免疫反应。在使用肠道器官的实验中，增加培养液渗透压会激活上皮细胞中的张力BP表达。我们还确认，器官的增殖能力极低，渗透压开始时上皮的变化与小鼠对上皮脱落的降低一致。将来，我们想考虑与巨噬细胞的互动。