Lenvatinibによる門脈圧亢進抑制効果の検討

仑伐替尼抑制门静脉高压的作用研究

• 批准号: 22K15976
• 负责人: 小川 裕之
• 金额: $ 2.5万
• 依托单位: Nara Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2026-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K15976/
• 关键词: 門脈圧亢進症; 肝線維化; Lenvatinib; 類洞毛細血管化; 肝硬変

本研究では、tyrosine kinase inhibitorであるLenvatinib(Len)の門脈圧亢進症に対する効果について肝線維化モデルを用いて検証を行っている。Sprague-Dawleyラットを用いてCCl4 0.5mg/kg週2回腹腔内注射を行いCCl4モデルを作成し、10週間後(Week10)に門脈圧測定、肝組織内微小循環測定を行った。同様にして作成したCCl4モデルに対し、Week10よりVehicle、Len低用量(0.4mg/kg), 高用量(0.8mg/kg)の3群に分類して以後10週間にわたって連日経口投与した後、Week20で門脈圧測定、肝組織内微小循環測定を行い、Week10と比較検討した。申請者の既報通り、Len投与群ではWeek20における肝線維化が、Vehicle群に比べて有意に抑制されていた。Week10と比較したWeek20でのラット門脈圧は、Vehicle群では変化を認めなかったのに対して、Len低用量群、高用量群ともに低下傾向を認め、肝組織内の血流量は増加傾向を認めた。Len投与群では肝組織中のエンドセリン発現は低下した一方で、血管抵抗を負に制御するCTH、DDAH1、GCH1の発現上昇とともにeNOS活性の上昇を認めた。また、Len投与群ではCD34陽性の類洞毛細血管化が有意に抑制されており、VEGF、PDGFの産生も低下傾向を示した。

在这项研究中，我们利用肝纤维化模型验证酪氨酸激酶抑制剂乐伐替尼 (Len) 对门静脉高压的作用。采用Sprague-Dawley大鼠腹腔注射0.5 mg/kg CCl4每周两次建立CCl4模型，10周后（第10周）进行门静脉压和肝组织微循环测量。以相同方式创建的CCl4模型从第10周开始分为3组：Vehicle、Len低剂量（0.4mg/kg）和Len高剂量（0.8mg/kg），每天口服给药，持续10周。测量门静脉压和肝组织微循环并与第10周进行比较。如申请人之前报道的，与赋形剂组相比，Len给药组在第20周的肝纤维化得到显着抑制。第20周时与第10周相比，Vehicle组大鼠门静脉压无变化，但Len低剂量组和高剂量组均出现下降趋势，肝组织血流量显示出下降趋势。我承认有增加的趋势。在Len治疗组中，肝组织中的内皮素表达减少，而eNOS活性增加，同时CTH、DDAH1和GCH1表达增加，从而负调节血管阻力。此外，在Len施用组中，CD34阳性的窦状毛细血管形成被显着抑制，并且VEGF和PDGF的产生也显示出减少的趋势。