エピゲノム修飾因子NSD1変異によるDNAメチル化と遺伝子発現異常メカニズム解明

阐明表观基因组修饰剂NSD1突变引起的DNA甲基化和基因表达异常的机制

• 批准号: 22K15946
• 负责人: 渡邊 英孝
• 金额: $ 3万
• 依托单位: Saga University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K15946/
• 关键词: ソトス症候群; インプリントDMRのDNAメチル化異常; IGF2-DMR0; NSD1変異; DNAメチル化

エピジェネティック制御機序が原因となる先天性異常症であり指定難病のソトス症候群（SS）は原因遺伝子がヒストンメチル化酵素をコードするNSD1遺伝子であることは明らかになっているが、詳細なメカニズムは未解明である。申請者は、これまでの研究で、SS発症の原因がNSD1の変異によりインプリントDMRのDNAメチル化異常を惹起する可能性を見いだした。本研究課題ではSS発症の原因を検証する為、SS患者のNSD1遺伝子についてメチル化解析を行い、インプリントDMRメチル化異常とインプリント遺伝子発現との関連性を明らかにする。エピジェネティック制御機序が原因となる、先天性異常症候群の発症メカニズムを解明することで、遺伝性疾患の治療法の糸口を見つけることを目的とする独創的な研究である。現在まで、なぜSSが過成長を示すか、のメカニズムは分かってはいない。申請者は、SSに認められるDMRのメチル化異常が特定遺伝子の過剰発現を引き起こし、その過成長の表現型を説明できると考えた。本研究では、実際の患者検体のみならず、細胞レベルやマウスなどで再現が可能であるかを検証する。本研究課題はNSD１によるインプリントDMRの、DNAメチル化の制御機構を明らかにし、SS発症メカニズムの解明を目指すことを目的とした。SS発症のメカニズムを解明し、表現型を、分子メカニズムの観点から説明可能にしたい、と考え下記の①～④の解明を目標にした。① SSにおけるインプリントDMRのDNAメチル化異常とNSD1変異部位との関連性。② SS原因遺伝子NSD1によるインプリントDMRのDNAメチル化制御メカニズム。③ IGF2-DMR0を制御しているタンパク質の同定。④ 患者の症状を説明できるモデルマウスの樹立と解析。昨年度からおもに学会参加や論文検索による情報収集と、必要物品やの調達に時間をさき、①の内容から取り組んでいる。

索托斯综合征（SS）是一种由表观遗传控制机制引起的先天性异常，也是一种指定的难治性疾病，已知其由编码组蛋白甲基转移酶的 NSD1 基因引起，但其详细机制仍不清楚。在之前的研究中，申请人发现SS发病的原因可能是NSD1突变导致印记DMR中DNA甲基化异常。在本研究项目中，为了验证SS发病的原因，我们将对SS患者的NSD1基因进行甲基化分析，阐明印记DMR甲基化异常与印记基因表达的关系。这项原创性研究旨在通过阐明表观遗传控制机制引起的先天性异常综合征的发病机制，寻找遗传性疾病治疗的线索。迄今为止，SS 过度生长的机制尚不清楚。申请人认为，在SS中观察到的DMR异常甲基化会导致特定基因的过度表达，并可以解释过度生长表型。在这项研究中，我们将验证是否不仅可以用实际患者样本，而且可以在细胞水平和小鼠中重现结果。本研究项目的目的是阐明NSD1对印迹DMRs DNA甲基化的控制机制，并阐明SS发生的机制。我想阐明SS的发病机制，并能够从分子机制的角度解释其表型，所以我的目标是阐明下面的①至④。 ① SS中印迹DMRs DNA甲基化异常与NSD1突变位点的关系。 ②SS致病基因NSD1对印迹DMR的DNA甲基化控制机制。 ③ 鉴定控制IGF2-DMR0的蛋白质。 ④解释患者症状的模型小鼠的建立和分析。从去年开始，我主要通过参加学术会议、寻找论文来收集信息，以及采购必要的物资，并从第1项开始着手进行该项目。