IL-17RC異常症の病態解明と新規IL-17Fシグナル伝達経路の同定

阐明IL-17RC异常的病理学并鉴定新型IL-17F信号通路

• 批准号: 22K15921
• 负责人: 玉浦 萌
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: Hiroshima University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K15921/
• 关键词: 慢性皮膚粘膜カンジダ症; IL-17シグナル伝達; IL-17RC異常症; IL-17F; 慢性皮膚粘膜カンジダ 症

慢性皮膚粘膜カンジダ症 (CMCD:Chronic mucocutaneous candidiasis disease) は、粘膜局所 にCandida albicans (C. albicans) が反復して感染し、しばしば難治となる原発性免疫不全症である。IL-17AとIL-17Fは相同性が高く、両者 は一括して『IL-17』と呼称され、ホモ二量体およびヘテロ二量体を形成する。IL-17は、L-17RAとIL-17RCから成る受容体を介して、粘膜局所でのC. albicansを排除するよう機能し、IL-17のシグナル伝達経路の障害によってCMCDを発症する。これまでの研究で、CMCD患者において、IL17RC遺伝子の新規変異として、ホモ接合性にIL17RC遺伝子のエクソン13を含めた131塩基対の重複変異を同定した。また、母親においてヘテロ接合性に同変異を認めた。さらに、患者においては、IL17RC遺伝子のエクソン13のそれぞれのアリルにおいて、46塩基または49塩基の重複が生じ、これらの重複によってフレームシフトが起こり、終止コドンが生じていた。この変異はIL17RCのSEFIR（Similar expression to fibroblast growth factor/IL-17R）ドメインに影響を及ぼしていた。これらの結果より、IL17RC遺伝子の新規変異は機能喪失型変異であり、IL17RC異常症の発症原因と考えられた。

慢性粘膜皮肤念珠菌病（CMCD）是由白色念珠菌（C. albicans）反复局部粘膜感染引起的原发性免疫缺陷性疾病，通常难以治疗。 IL-17A和IL-17F高度同源，统称为“IL-17”，形成同二聚体和异二聚体。 IL-17通过由L-17RA和IL-17RC组成的受体发挥局部消除粘膜白色念珠菌的作用，并且由于IL-17信号转导途径受损而产生CMCD。先前的研究已鉴定出一种纯合的 131 个碱基对重复突变，其中包括 IL17RC 基因的外显子 13，这是 CMCD 患者 IL17RC 基因的一种新突变。此外，在母亲中发现相同的突变是杂合的。此外，在患者中，IL17RC基因的外显子13的每个等位基因中都发生了46或49个碱基的重复，这些重复导致了移码和终止密码子。该突变影响了 IL17RC 的 SEFIR（成纤维细胞生长因子/IL-17R 的相似表达）结构域。基于这些结果，IL17RC基因中的新突变被认为是功能丧失突变，并被认为是IL17RC异常发生的原因。