低酸素性癌細胞の放射線抵抗性を誘導するDNA-PKcsとAktの機序解明

阐明 DNA-PKcs 和 Akt 诱导缺氧癌细胞放射抗性的机制

基本信息

批准号：
22K15857
负责人：
橋本拓磨
金额：
$ 2.91万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K15857/
关键词：
低酸素がん細胞 DNA修復酵素 DNA-PKcs Akt 放射線抵抗性がん幹細胞 DNA修復因子癌細胞

项目摘要

固形の腫瘍では、不十分な腫瘍血管の成長により低酸素・低栄養環境が生じる。また、放射線抵抗性の癌幹細胞は、多くの場合ニッチと呼ばれる低酸素・低栄養環境にある。低酸素細胞は放射線抵抗性を示すが、同時に低栄養であると低酸素誘導因子HIF-1は抑制されるため、HIF-1の寄与は限定的と考えられる。これまでに研究代表者は、高い放射線抵抗性を示す低酸素状態の癌細胞における新規な分子機序として、1)DNA2重鎖切断修復酵素であるDNA-PKcs、ATMの発現および活性が亢進すること、2)ATMの発現や活性の亢進はエネルギーバランスセンサーAMPK/転写因子Sp1により制御されること、3)AMPKの発現抑制により、低酸素状態の癌細胞を選択的に放射線増感できることを明らかにしてきた。しかし、通常酸素下の感受性までには戻らず、AMPKの発現抑制では、低酸素状態におけるDNA-PKcsの発現や活性の亢進は抑制されなかった。そのため、低酸素状態における放射線抵抗性には、AMPK/SP1/ATM経路以外にも、DNA-PKcsや生存シグナルAkt情報伝達経路の関与が考えられた。本研究では、これらの分子機序の解明により、効果的に癌細胞や癌幹細胞を放射線増感させることを目指している。本年度は、低酸素状態の癌細胞株において、DNA-PKcsおよびAktに加えて、がん原遺伝子Src、上皮成長因子受容体EGFRの活性を担うリン酸化部位への影響、およびDNA-PKcsの細胞内局在変化を解析した。

在实体瘤中，肿瘤血管生长不足会造成缺氧和营养不良的环境。此外，抗辐射癌症干细胞通常存在于称为“生态位”的低氧、低营养环境中。缺氧细胞表现出放射抗性，但同时缺氧诱导因子HIF-1受到营养不良的抑制，因此HIF-1的贡献被认为是有限的。迄今为止，主要研究人员在低氧癌细胞中发现了一种新的分子机制，表现出高放射抗性：1）DNA双链断裂修复酶DNA-PKcs和ATM的表达和活性增加2）ATM表达和活性增强。活性由能量平衡传感器 AMPK/转录因子 Sp1 调节，并且 3) 研究发现，通过抑制 AMPK 表达，可以选择性地对缺氧癌细胞进行放射增敏。然而，正常氧条件下的敏感性并未恢复，并且抑制AMPK表达并不能抑制低氧条件下DNA-PKcs的表达或激活。因此，除了AMPK/SP1/ATM通路外，DNA-PKcs和生存信号Akt信号通路被认为参与缺氧条件下的放射抗性。在这项研究中，我们的目标是通过阐明这些分子机制来有效地使癌细胞和癌症干细胞放射增敏。今年，除了缺氧条件下癌细胞系中的DNA-PKcs和Akt之外，我们还将研究原癌基因Src的影响，对负责表皮生长因子受体EGFR活性的磷酸化位点的影响，以及对原癌基因Src的影响。分析了DNA-PKcs在细胞上的内定位变化。

项目成果

期刊论文数量（5）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

低酸素環境が神経膠芽腫細胞株の放射線抵抗性に及ぼす影響の分子生物学的解析

低氧环境对胶质母细胞瘤细胞系放射抗性影响的分子生物学分析

DOI：
发表时间：
2023
期刊：
アグリバイオ
影响因子：
0
作者：
橋本拓磨;細井義夫
通讯作者：
細井義夫

Effects of severe hypoxia on the expression of stemness factors in cancer cells

严重缺氧对癌细胞干细胞因子表达的影响

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
橋本拓磨;細井義夫
通讯作者：
細井義夫

重度な低酸素環境下における癌細胞の放射線抵抗性とAMPKα/Sp1/ATMの寄与

严重缺氧环境下癌细胞的放射抗性及AMPKα/Sp1/ATM的贡献

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
細胞
影响因子：
0
作者：
橋本拓磨;ハーリドハタビー;細井義夫
通讯作者：
細井義夫

重度な低酸素状態が癌細胞の幹細胞性因子の発現に及ぼす影響

严重缺氧对癌细胞干细胞因子表达的影响

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
橋本拓磨;細井義夫
通讯作者：
細井義夫

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通讯作者：
照井佳乃，須藤恵理子，岩澤里美，菊地和人，古川大，長谷川弘一，佐竹將宏，塩谷隆信