低酸素性癌細胞の放射線抵抗性を誘導するDNA-PKcsとAktの機序解明

阐明 DNA-PKcs 和 Akt 诱导缺氧癌细胞放射抗性的机制

• 批准号: 22K15857
• 负责人: 橋本 拓磨
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K15857/
• 关键词: 低酸素; がん細胞; DNA修復酵素; DNA-PKcs; Akt; 放射線抵抗性; がん幹細胞; DNA修復因子; 癌細胞

固形の腫瘍では、不十分な腫瘍血管の成長により低酸素・低栄養環境が生じる。また、放射線抵抗性の癌幹細胞は、多くの場合ニッチと呼ばれる低酸素・低栄養環境にある。低酸素細胞は放射線抵抗性を示すが、同時に低栄養であると低酸素誘導因子HIF-1は抑制されるため、HIF-1の寄与は限定的と考えられる。これまでに研究代表者は、高い放射線抵抗性を示す低酸素状態の癌細胞における新規な分子機序として、1)DNA2重鎖切断修復酵素であるDNA-PKcs、ATMの発現および活性が亢進すること、2)ATMの発現や活性の亢進はエネルギーバランスセンサーAMPK/転写因子Sp1により制御されること、3)AMPKの発現抑制により、低酸素状態の癌細胞を選択的に放射線増感できることを明らかにしてきた。しかし、通常酸素下の感受性までには戻らず、AMPKの発現抑制では、低酸素状態におけるDNA-PKcsの発現や活性の亢進は抑制されなかった。そのため、低酸素状態における放射線抵抗性には、AMPK/SP1/ATM経路以外にも、DNA-PKcsや生存シグナルAkt情報伝達経路の関与が考えられた。本研究では、これらの分子機序の解明により、効果的に癌細胞や癌幹細胞を放射線増感させることを目指している。本年度は、低酸素状態の癌細胞株において、DNA-PKcsおよびAktに加えて、がん原遺伝子Src、上皮成長因子受容体EGFRの活性を担うリン酸化部位への影響、およびDNA-PKcsの細胞内局在変化を解析した。

在实体瘤中，肿瘤生长不足会导致缺氧和营养不良。另外，耐药的癌症干细胞通常落在低氧和低营养环境中，被称为利基市场。低氧细胞表现出辐射电阻，但与此同时，不足抑制了低氧诱导剂HIF-1，因此HIF-1的贡献被认为是有限的。到目前为止，研究人员已经揭示了表现出高辐射耐药性的低氧癌细胞中的新分子机制是：1）DNA-PKC的表达和活性，DNA双链破裂修复酶，ATM的DNA双链破裂酶，增加了ATM，2）ATM的表达和活性由能量平衡AMPK/转录因子SP1和3）抑制AM的表达，并抑制了AM的表达。细胞。但是，在氧气下对正常的敏感性未恢复，AMPK表达的抑制不会抑制缺氧在缺氧中DNA-PKC的活性或增加的活性。因此，除了AMPK/SP1/ATM途径外，DNA-PKC和存活信号AKT信号通路可能与缺氧的辐射抗性有关。这项研究旨在通过阐明这些分子机制有效地敏感癌细胞和癌细胞。在今年，在缺氧下的癌细胞系中，我们分析了对原始癌基因SRC的影响，负责表皮生长因子受体EGFR活性的磷酸化位点以及除DNA-PKC之外的DNA-PKCS的细胞内定位变化。

项目成果

低酸素環境が神経膠芽腫細胞株の放射線抵抗性に及ぼす影響の分子生物学的解析

低氧环境对胶质母细胞瘤细胞系放射抗性影响的分子生物学分析

• 发表时间: 2023
• 期刊: アグリバイオ
• 作者: 橋本拓磨;細井義夫
• 通讯作者: 細井義夫

Effects of severe hypoxia on the expression of stemness factors in cancer cells

严重缺氧对癌细胞干细胞因子表达的影响

• 发表时间: 2022
• 作者: 橋本拓磨;細井義夫
• 通讯作者: 細井義夫

重度な低酸素環境下における癌細胞の放射線抵抗性とAMPKα/Sp1/ATMの寄与

严重缺氧环境下癌细胞的放射抗性及AMPKα/Sp1/ATM的贡献

• 发表时间: 2022
• 期刊: 細胞
• 作者: 橋本拓磨;ハーリドハタビー;細井義夫
• 通讯作者: 細井義夫

重度な低酸素状態が癌細胞の幹細胞性因子の発現に及ぼす影響

严重缺氧对癌细胞干细胞因子表达的影响

• 发表时间: 2022
• 作者: 橋本拓磨;細井義夫
• 通讯作者: 細井義夫

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