Sez6スプライスバリアントの差異が認知機能形成に与える影響

Sez6剪接变异差异对认知功能形成的影响

• 批准号: 22K15789
• 负责人: 日高 千晴
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: Kochi University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2026-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K15789/
• 关键词: Sez6; 膜タンパク質; スプライスバリアント; 神経突起形態

本研究で着目しているSez6は脳に特異的に発現し、Sez6遺伝子欠損により神経細胞間接着構造シナプスの減少や認知機能の異常を引き起こすことがマウスモデルで明らかとなっている膜タンパク質である。さらに選択的スプライシングにより複数のSez6スプライスバリアントを生成することが知られるが、各Sez6スプライスバリアントがどのように認知機能の神経回路網形成に関わるのかはよく明らかにできていない。神経細胞をはじめとして生物を構成する細胞はタンパク質の多様性を獲得する手段の一つとして選択的スプライシングによる遺伝子の発現調節機構を持つ。この機構によって一つの遺伝子から構造が部分的に異なるスプライスバリアントを複数生み出すことが可能となる。近年、神経細胞は神経回路網の可塑性の発現にこの選択的スプライシングを利用していることが分かってきた。さらに選択的スプライシングにより生み出される各スプライトバリアントの発現は時空間的に厳密にコントロールていることも示唆されている。したがって各スプライスバリアントには個々に生理機能を有している可能性が高いと推察される。本研究ではシナプス形成や認知機能の神経回路網形成の過程におけるSez6スプライスバリアントの機能を明らかにすることを目的して、in vivoレベルでの神経細胞の形態解析や行動解析を実施するための評価系の構築を試みる。本年度は各Sez6スプライスバリアントを生体脳内で過剰に発現させた結果、神経細胞の形態にどのような変化がみらるのかを時空間的に観察する系の構築に着手した。この系の構築過程で実験計画当初には予定していなかった機器の新規購入の必要性が生じたため、本年度内に系を構築するところまで到達できなかった。次年度中には構築を完了して、各Sez6スプライスバリアント間の比較解析に着手することを目指したい。

本次研究的重点是Sez6是一种在大脑中特异性表达的膜蛋白，小鼠模型表明，Sez6基因的缺失会导致突触（神经细胞之间的粘附结构）减少，以及认知功能异常.此外，虽然已知多个Sez6剪接变体是通过选择性剪接产生的，但尚不清楚每个Sez6剪接变体如何参与认知功能的神经网络的形成。构成生物体的细胞（包括神经细胞）具有基因表达调节机制，使用选择性剪接作为获得蛋白质多样性的手段之一。这种机制使得从单个基因产生具有部分不同结构的多个剪接变体成为可能。近年来，人们发现神经元利用选择性剪接来表达神经网络的可塑性。此外，有人提出，通过选择性剪接产生的每个精灵变体的表达受到严格的时空控制。因此，推测每个剪接变体可能具有各自的生理功能。在本研究中，我们旨在阐明Sez6剪接变体在认知功能的突触形成和神经网络形成过程中的功能，并进行评估以在体内水平上进行神经元的形态学和行为分析，尝试构建一个系统。 。今年，我们开始构建一个系统来时空观察由于在活体大脑中过度表达每个 Sez6 剪接变体而导致的神经元形态变化。在该系统的建设过程中，需要购买实验计划之初未计划的新设备，因此我们无法在本财年内建设该系统。我们的目标是在明年内完成建造，并开始对每个 Sez6 拼接变体进行比较分析。