タンパク質の制御機構からみたALS/FTDの病態解明

从蛋白质调控机制角度阐明ALS/FTD的病理学

• 批准号: 22K15734
• 负责人: 七浦 仁紀
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: Nara Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K15734/
• 关键词: 遺伝性神経疾患; 前頭側頭型認知症; RNA結合タンパク質; 液-液相分離; 相分離シャペロン; 筋萎縮性側索硬化症; 神経変性疾患; FTD; ALS

筋萎縮性側索硬化症（ALS）や前頭側頭型認知症（FTD）などの神経疾患は、細胞内にタンパク質の凝集体が出現して神経変性が進行し、根本的な治療法はない。近年、ALS/FTD関連遺伝子の研究から、RNA結合タンパク質の細胞内における相分離の破綻が、病的なアミロイド様線維形成に重要であることが明らかとなってきた。また最近、Karyopherinβ2などの核内輸送受容体が、RNA結合タンパク質の核-細胞質間輸送を担うだけでなく、相分離を制御していることが明らかとなり、ALS/FTDにおける相分離制御因子の役割が注目されている。本研究では、FUSやTDP-43、C9orf72などの代表的なALS/FTD関連遺伝子と、様々な相分離制御因子および破綻要因に着目し、細胞生物学的手法や生化学的手法などを組み合わせた分野横断的解析により、ALS/FTDをはじめとする神経変性疾患の凝集体形成過程を解明し、治療法開発へつなげることを目的とする。

在肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS）和额颞叶痴呆（FTD）等神经系统疾病中，细胞内出现蛋白质聚集，神经退行性病变进展，并且没有根本性的治疗方法。近年来，对ALS/FTD相关基因的研究表明，RNA结合蛋白的细胞内相分离的破坏对于病理性淀粉样蛋白样原纤维的形成具有重要意义。此外，最近发现核转运蛋白β2等核转运受体不仅在RNA结合蛋白的核胞质转运中发挥作用，而且还控制相分离，及其在ALS/FTD中作为相分离调节剂的作用。正在引起人们的注意。本研究重点关注FUS、TDP-43、C9orf72等典型的ALS/FTD相关基因，以及各种相分离控制因素和失效因素，并结合细胞生物学和生化方法，通过跨学科分析。 ，我们的目标是阐明 ALS/FTD 等神经退行性疾病的聚集体形成过程，并促进治疗方法的开发。

项目成果

C9orf72 derived dipeptide repeat proteins associate with lysosome.

C9orf72 衍生的二肽重复蛋白与溶酶体相关。

• 发表时间: 2022
• 作者: 山岡 美奈子;塩田 智;七浦 仁紀;森 英一朗;杉江 和馬
• 通讯作者: 杉江 和馬

Arginine-rich poly-dipeptides impede phase modifiers of RNA-binding proteins in C9-ALS/FTD.

富含精氨酸的聚二肽阻碍 C9-ALS/FTD 中 RNA 结合蛋白的相修饰。

• 发表时间: 2022
• 作者: 七浦 仁紀;塩田 智;山岡 美奈子;森 英一朗;杉江 和馬
• 通讯作者: 杉江 和馬

The role of zinc finger domains for regulating biological phase separation.

锌指结构域在调节生物相分离中的作用。

• 发表时间: 2022
• 作者: 井口 直彦;五十棲 規嘉;七浦 仁紀;森 英一朗;杉江 和馬
• 通讯作者: 杉江 和馬