Analysis of gut-brain axis disorder caused by amyloid from E. coli using amyotrophic lateral sclerosis fly model

利用肌萎缩侧索硬化症果蝇模型分析大肠杆菌淀粉样蛋白引起的肠脑轴紊乱

基本信息

批准号：
22K15732
负责人：
森井芙貴子
金额：
$ 3万
依托单位：
Kyoto Prefectural University of Medicine
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

筋萎縮性側索硬化症(ALS)は致死的な神経変性疾患であり治療法がなく、その開発が切望されている。近年、神経変性疾患の危険因子として腸内細菌叢の変化による腸-脳相関異常が注目されている。中でも大腸菌由来アミロイド蛋白curliは宿主の異常蛋白凝集や中枢神経系の炎症を惹起する分子として注目されているが、curliがALSの病態に及ぼす影響は明らかではない。大腸菌由来アミロイド蛋白curliはパーキンソン病モデル線虫において運動機能、神経変性の増悪に関与し、さらに家族性ALS原因遺伝子SOD1を導入した線虫モデルでもcurli蛋白の発現で寿命の短縮が報告された。またcurliとALSについては、SOD1変異モデルマウスにおいてcurli産生大腸菌の投与群で非投与群と比較して運動機能、生命予後が悪化したと報告された。本研究はALSモデルショウジョウバエを用いてALSの病態形成における腸内細菌叢、特にcurli産生の影響について明らかにすることを目的として実施する。今年度はまず大腸菌由来アミロイド蛋白curliを運動神経特異的ヒト家族性ALS遺伝子TDP43（Q331K変異）トランスジェニックショウジョウバエに投与した。運動機能、生存期間はcurliの有無によって有意差を認めなかったが、高濃度の大腸菌を摂取した群では対照群、疾患群でわずかに生存期間が長い傾向が見られた。TDP43系統においてはCurliの毒性を大腸菌そのものの栄養的効果で打ち消している可能性が考えられた。現在、C9orf72モデル、SOD1モデルにおいて同様の検討を進めている。

肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种致命的神经退行性疾病，无法治愈，迫切需要开发一种治疗方法。近年来，肠道菌群变化导致的肠-脑关系异常作为神经退行性疾病的危险因素而引起人们的关注。其中，源自大肠杆菌的淀粉样蛋白curli作为诱导宿主异常蛋白质聚集和中枢神经系统炎症的分子而受到关注，但curli对ALS病理学的影响尚不清楚。源自大肠杆菌的淀粉样蛋白curli与帕金森病模型线虫的运动功能恶化和神经变性有关，并且在引入家族性ALS致病基因SOD1的线虫模型中也报道了寿命缩短。关于curli和ALS，据报道，在SOD1突变小鼠模型中，与未治疗组相比，用产生curli的大肠杆菌治疗组的运动功能和生活预后更差。本研究旨在利用 ALS 模型果蝇阐明肠道菌群，尤其是 Curli 产生对 ALS 发病机制的影响。今年，我们首先将大肠杆菌衍生的淀粉样蛋白 curli 注射到运动神经元特异性人类家族 ALS 基因 TDP43（Q331K 突变）转基因果蝇中。根据curli的有无，运动功能或生存时间没有显着差异，但在摄入高浓度大肠杆菌的组中，对照组和患病组的生存时间有稍长的趋势。在 TDP43 菌株中，Curli 的毒性可能被大肠杆菌本身的营养作用所抵消。我们目前正在对C9orf72模型和SOD1模型进行类似的研究。

项目成果

期刊论文数量（1）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

E. coli derived amyloid protein decrease reproductivity of ALS model Drosophila

大肠杆菌衍生的淀粉样蛋白降低 ALS 模型果蝇的繁殖能力

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
戸叶美枝子;高木理英;樽本憲人;前﨑繁文;松下祥;Fukiko Kitani-morii， Friedland Robert， Man Anh Huynh， Hideki Yoshida， Toshiki Mizuno
通讯作者：
Fukiko Kitani-morii， Friedland Robert， Man Anh Huynh， Hideki Yoshida， Toshiki Mizuno