Analysis of gut-brain axis disorder caused by amyloid from E. coli using amyotrophic lateral sclerosis fly model

利用肌萎缩侧索硬化症果蝇模型分析大肠杆菌淀粉样蛋白引起的肠脑轴紊乱

基本信息

批准号：
22K15732
负责人：
森井芙貴子
金额：
$ 3万
依托单位：
Kyoto Prefectural University of Medicine
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

筋萎縮性側索硬化症(ALS)は致死的な神経変性疾患であり治療法がなく、その開発が切望されている。近年、神経変性疾患の危険因子として腸内細菌叢の変化による腸-脳相関異常が注目されている。中でも大腸菌由来アミロイド蛋白curliは宿主の異常蛋白凝集や中枢神経系の炎症を惹起する分子として注目されているが、curliがALSの病態に及ぼす影響は明らかではない。大腸菌由来アミロイド蛋白curliはパーキンソン病モデル線虫において運動機能、神経変性の増悪に関与し、さらに家族性ALS原因遺伝子SOD1を導入した線虫モデルでもcurli蛋白の発現で寿命の短縮が報告された。またcurliとALSについては、SOD1変異モデルマウスにおいてcurli産生大腸菌の投与群で非投与群と比較して運動機能、生命予後が悪化したと報告された。本研究はALSモデルショウジョウバエを用いてALSの病態形成における腸内細菌叢、特にcurli産生の影響について明らかにすることを目的として実施する。今年度はまず大腸菌由来アミロイド蛋白curliを運動神経特異的ヒト家族性ALS遺伝子TDP43（Q331K変異）トランスジェニックショウジョウバエに投与した。運動機能、生存期間はcurliの有無によって有意差を認めなかったが、高濃度の大腸菌を摂取した群では対照群、疾患群でわずかに生存期間が長い傾向が見られた。TDP43系統においてはCurliの毒性を大腸菌そのものの栄養的効果で打ち消している可能性が考えられた。現在、C9orf72モデル、SOD1モデルにおいて同様の検討を進めている。

肌萎缩性侧索硬化症（ALS）是一种致命的神经退行性疾病，没有治疗，其发育非常需要。近年来，由于肠道菌群的变化而引起的肠脑相关异常一直吸引着作为神经退行性疾病的危险因素。其中，从大肠杆菌中得出的淀粉样蛋白卷一直吸引着作为一种分子，导致中枢神经系统的宿主和炎症引起异常的蛋白质聚集，但是curli对ALS病理的影响尚不清楚。源自大肠杆菌的淀粉样蛋白凝乳参与了帕金森氏病模型线虫中运动功能和神经退行性的加剧，并且在引入家族性ALS基因SOD1的线虫模型中，由于表达了Curli蛋白的表达，因此引入了家族性ALS的基因SOD1。此外，据报道，与未经处理的组相比，在SOD1突变小鼠大肠杆菌基团的SOD1突变小鼠模型中curli和ALS恶化。这项研究是使用ALS模型果蝇进行的，以阐明肠道菌群，尤其是Curli产生对ALS发病机理的影响。今年，衍生自大肠杆菌的淀粉样蛋白卷首次被用于转基因果蝇，这是一种运动神经元特异性的人类家族性ALS基因TDP43（Q331K突变）。尽管根据存在或不存在卷曲的情况，没有观察到运动功能和存活的显着差异，但在对照组和疾病组中，生存的趋势略长于接受高浓度的大肠杆菌。据认为，curli在TDP43系中的毒性可能会抵消大肠杆菌本身的营养作用。当前，正在针对C9ORF72模型和SOD1模型进行类似的研究。

项目成果

期刊论文数量（1）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

E. coli derived amyloid protein decrease reproductivity of ALS model Drosophila

大肠杆菌衍生的淀粉样蛋白降低 ALS 模型果蝇的繁殖能力

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
戸叶美枝子;高木理英;樽本憲人;前﨑繁文;松下祥;Fukiko Kitani-morii， Friedland Robert， Man Anh Huynh， Hideki Yoshida， Toshiki Mizuno
通讯作者：
Fukiko Kitani-morii， Friedland Robert， Man Anh Huynh， Hideki Yoshida， Toshiki Mizuno