タウオパチー細胞モデルを用いた異なるタウ分子種間における細胞間伝播の検討

使用 tau 蛋白病细胞模型检查不同 tau 分子种类之间的细胞间传递

• 批准号: 22K15725
• 负责人: 石黒 敬信
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: Niigata University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K15725/
• 关键词: タウオパチー; タウアイソフォーム; タウ細胞外分泌; 神経細胞興奮; βアミロイド蛋白

アルツハイマー病（AD）をはじめ、脳内にタウが異常蓄積する疾患をタウオパチーと呼ぶ。タウは神経細胞内の微小管結合蛋白であり、タウ遺伝子MAPTの選択的スプライシングによりヒト脳内では6種類の分子種が存在する。このうち、微小管結合領域の一部をコードするエクソン10の挿入の有無により、4リピート（4R）タウと3リピート（3R）タウに大別される。ADでは3Rタウ及び4Rタウ、進行性核上性麻痺や大脳皮質基底核変性症では4Rタウ、ピック病では3Rタウなど優位に蓄積するタウ分子種が異なる。このようにタウは複数の分子種があるが、タウオパチーでも疾患によって蓄積する分子種が異なる。タウオパチーにおいてもADでは神経活動亢進によって産生が増加したβ-アミロイド（Aβ）も共存し病態進展に関与する。これはタウ伝播はより助長される。一方、非ADタウオパチーではタウ伝播がAβ依存していない。この中には進行性核上性麻痺などADよりも症状進行が急速である疾患も存在する。この点から、背景にはタウ分子種による細胞間伝播における挙動の違いを想定した。本研究では、神経活動やAβに依存したタウ細胞間伝播の分子挙動について、タウ分子種に着目して進めている。神経系培養細胞を用いて①AD病態を仮定したタウの細胞間伝播モデルを構築すること、②タウ分子種間でその分子挙動を明らかにすることを目的とした。Aβあるいは神経細胞興奮に依存したタウ分泌、タウの細胞内移行を着目したタウ分子種ごとに検証していく。

tau在包括阿尔茨海默氏病（AD）在内的tau异常积累的疾病称为tauopathies。 tau是神经元内的微管结合蛋白，通过对tau基因mapt的替代剪接，人脑中有六种分子物种。其中，该组可以大致分为四个重复（4R）tau和三个重复（3R）tau，具体取决于外显子10的存在或不存在，这些外显子10编码了微管连接区域的一部分。 AD中主要积累的Tau分子物种不同，例如3R TAU和4R TAU，进行性的上核瘫痪和皮质基底变性以及Pick病的3R TAU。如上所述，tau具有多种分子物种，但即使是陶氏病也具有不同的分子物种，这些物种会根据疾病而累积。在陶氏病中，由于AD的神经液态性而增加了产生的β-淀粉样蛋白（Aβ）也共存并参与病理进展。这进一步鼓励了tau的繁殖。另一方面，tau的繁殖不取决于非AD tauopathy中的Aβ。其中有疾病，例如进行性障碍性麻痹，症状比AD更快。从这个角度来看，在背景中假设了tau分子物种在细胞到细胞传播中的行为差异。这项研究的重点是关于神经活性和Aβ依赖性细胞间传播的分子行为的tau分子物种。目的是1）构建一种使用培养的神经系统细胞假定AD病理的细胞间传播模型，以及2）阐明其在Tau分子物种中的分子行为。我们将检查每个tau分子物种，重点是tau分泌，取决于Aβ或神经元激发以及tau的细胞迁移。