タウオパチー細胞モデルを用いた異なるタウ分子種間における細胞間伝播の検討

使用 tau 蛋白病细胞模型检查不同 tau 分子种类之间的细胞间传递

• 批准号: 22K15725
• 负责人: 石黒 敬信
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: Niigata University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K15725/
• 关键词: タウオパチー; タウアイソフォーム; タウ細胞外分泌; 神経細胞興奮; βアミロイド蛋白

アルツハイマー病（AD）をはじめ、脳内にタウが異常蓄積する疾患をタウオパチーと呼ぶ。タウは神経細胞内の微小管結合蛋白であり、タウ遺伝子MAPTの選択的スプライシングによりヒト脳内では6種類の分子種が存在する。このうち、微小管結合領域の一部をコードするエクソン10の挿入の有無により、4リピート（4R）タウと3リピート（3R）タウに大別される。ADでは3Rタウ及び4Rタウ、進行性核上性麻痺や大脳皮質基底核変性症では4Rタウ、ピック病では3Rタウなど優位に蓄積するタウ分子種が異なる。このようにタウは複数の分子種があるが、タウオパチーでも疾患によって蓄積する分子種が異なる。タウオパチーにおいてもADでは神経活動亢進によって産生が増加したβ-アミロイド（Aβ）も共存し病態進展に関与する。これはタウ伝播はより助長される。一方、非ADタウオパチーではタウ伝播がAβ依存していない。この中には進行性核上性麻痺などADよりも症状進行が急速である疾患も存在する。この点から、背景にはタウ分子種による細胞間伝播における挙動の違いを想定した。本研究では、神経活動やAβに依存したタウ細胞間伝播の分子挙動について、タウ分子種に着目して進めている。神経系培養細胞を用いて①AD病態を仮定したタウの細胞間伝播モデルを構築すること、②タウ分子種間でその分子挙動を明らかにすることを目的とした。Aβあるいは神経細胞興奮に依存したタウ分泌、タウの細胞内移行を着目したタウ分子種ごとに検証していく。

tau 在大脑中异常积累的疾病，包括阿尔茨海默病 (AD)，被称为 tau 病。 Tau 是神经元内的微管结合蛋白，由于 tau 基因 MAPT 的选择性剪接，人脑中存在六种分子。其中，tau 根据是否插入编码微管结合区部分的外显子 10，大致分为 4 重复 (4R) tau 和 3 重复 (3R) tau。不同的tau分子种类主要积累，例如AD中的3R tau和4R tau、进行性核上性麻痹和皮质基底节变性中的4R tau以及皮克氏病中的3R tau。这样，tau蛋白具有多种分子种类，即使在tau蛋白病中，积累的分子种类也因疾病而异。在 tau 蛋白病中，β-淀粉样蛋白 (Aβ) 的产生因神经元活动增加而增加，也与 AD 共存并参与疾病的进展。这进一步促进了 tau 传播。另一方面，在非 AD tau 病中，tau 增殖不依赖于 Aβ。在这些疾病中，有一些疾病，例如进行性核上性麻痹，其症状进展速度比AD更快。从这个角度来看，我们假设不同的 tau 分子种类在细胞间传播中表现不同。在这项研究中，我们正在研究 tau 细胞间传播依赖于神经活动和 Aβ 的分子行为，重点关注 tau 分子种类。使用培养的神经系统细胞，我们的目的是（1）构建假设 AD 病理学的 tau 细胞间传播模型，以及（2）阐明 tau 分子种类的分子行为。我们将检查每种 tau 分子种类，重点关注依赖于 Aβ 或神经元兴奋的 tau 分泌，以及 tau 内化。